胃腸胰神經內分泌腫瘤臨床治療及預后分析

李云龍 杜正華 張慧敏 解鳳妮 李紀鵬

神經內分泌腫瘤(NEN)是一組起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，最先由德國病理學家Oberndorfer于1907年發現并將其命名為類癌。2010年世界衛生組織對其重新進行命名和分類，用更加準確的神經內分泌腫瘤取代類癌[1]。胃腸胰神經內分泌腫瘤(GEP-NENs)發病率最高，約占總發病率的60%[2]。過去的40年間，美國該病發病率從1.09/10萬遞增至6.98/10萬，增加了約6倍[2]。日本國家癌癥登記處2016年數據顯示，GEP-NENs年發病率為3.54/10萬[3]。本文分析GEP-NENs病人臨床特征、病理特點、診治方式及預后情況。

對象與方法

一、對象

2009年1月～2016年12月，我院收治GEP-NENs病人131例，排除失訪及資料缺失，共108例病人納入研究，其中男性58例，女性50例，男女比1.16∶1，年齡17～78歲，平均年齡(50.90±12.94)歲，其中男性平均年齡(52.91±13.71)歲，女性平均年齡(48.56±11.68)歲。

二、方法

1.檢查與治療方法：術前影像學檢查陽性率依次為內鏡檢查、MRI、增強CT、PET/CT、B超。奧曲肽全身SPECT檢查僅1例。見表1。治療方法以根治性手術和微創內鏡手術為主。接受手術治療病人占95.4%，其中內鏡黏膜下腫瘤剝離術(ESD)21例(20.4%)，經肛門直腸腫瘤切除術8例(7.8%)，海扶刀治療1例，CT引導下胰腺腫瘤氬氦刀冷凍消融術1例，72例(69.9%)行根治性手術(開腹59例、腹腔鏡13例)。未手術5例(2例遠處多臟器轉移失去手術機會，3例病人及家屬拒絕手術治療)。

表1 影像學檢查(例，%)

2.隨訪：每3個月通過電話、門診或信件的形式進行隨訪，記錄病人的生存狀態，腫瘤轉移情況。至少隨訪36個月，統計3年生存率。

三、統計學方法

結 果

1.腫瘤直徑、發病部位、臨床癥狀及體征：腫瘤直徑最小0.2 cm位于直腸，最大13.2 cm位于胰腺，平均(1.90±1.94)cm。好發部位依次是胰腺、直腸、胃體。癥狀以上腹部或背部放射痛最為常見。有陽性體征者僅占18.5%。見表2。

表2 108例病人發病情況(例，%)

2.病理及免疫組化結果：神經內分泌瘤(NET)96例，神經內分泌癌(NEC)12例。病理分級、臨床分期由低到高患病人數依次遞減。淋巴結轉移率20%，遠處轉移率8.3%(肝轉移5例、骨+腦轉移1例、脾臟轉移1例、胰腺轉移1例、膽總管轉移1例)。免疫組化陽性率較高：CgA 80例(74.1%)、Syn 105例(97.2%)、AE1/AE3 93例(86.1%)、CD56 98例(90.7%)。而血清腫瘤標志物陽性率極低。見表3。

表3 腫瘤病理特征(%)

3.隨訪及預后分析結果：隨訪36個月，其中14例病人死亡，分別為NET 8例，NEC 6例。5例出現腫瘤遠處轉移，其中4例肝轉移，1例骨轉移，轉移者均為NEC。3年總體生存率為87.1%。單因素分析提示，病理類型、分級、臨床分期、非功能性腫瘤、腫瘤直徑、Ki-67指數、淋巴結轉移以及遠處轉移差異有統計學意義(P<0.05)，見圖1、圖2、表4。

表4 單因素分析

圖1 腫瘤分級與病人預后

圖2 Ki-67指數與病人預后

多因素分析顯示，腫瘤直徑及淋巴結轉移是影響GEP-NENs病人預后的獨立危險因素。見表5。

表5 預后Cox多因素回歸分析

討論

相關數據顯示，GEP-NENs發病率正成倍增長[2-3]，很大程度上歸功于不斷提升的就診率和診斷水平。20年間，WHO對NENs進行了多次命名和分類，漸漸取代了類癌這個沿用了近一個世紀卻不甚準確的命名。其中WHO 2019分類法為最新版分類標準[4]：(1)NET：NET 1級，NET 2級；(2)NEC：大細胞NEC，小細胞NEC；(3)混合性腺神經內分泌癌(MANEC)；(4)部位特異性和功能性神經內分泌腫瘤：如胃泌素瘤、胰高血糖素瘤、胰島素瘤、生長抑素瘤和血管活性腸肽瘤等。分級標準：G1：核分裂數< 2/10HPF、Ki-67指數<3%；G2：核分裂數為(2～20)/10 HPF、Ki-67指數為3%～20%；G3：核分裂數>20/10HPF、Ki-67指數> 20%。本組病人NET/NEC為8∶1，其中G1、G2占88.9%，G3僅占11.1%。發病部位依次是胰腺(39.8%)、直腸(23.1%)、胃體(17.6%)，三器官發病率占總數80.5%，與國內文獻報道基本相符，但與歐美國家的常見發病部位存在差異[5-6]。我們認為，此種差異可能與飲食習慣、種族差異以及地域差別關系密切。也不除外因樣本量不足導致結果尚不足以反應我國真實情況，還需多中心、大樣本量的研究進一步證實。

根據臨床癥狀和激素分泌情況將GEP-NENs分為功能性和非功能性。本組病人中非功能性GEP-NENs占83.3%，與文獻報道基本吻合[5]。其中以腹部或背部放射痛、腹脹、腹瀉等非特異性癥狀為主。功能性GEP-NENs 18例，女性明顯多于男性，男女比例為1∶2，且均為G1、G2級，無G3級。究其原因，應該與功能性GEP-NENs早期癥狀明顯，就診時間相對較早有關。其中1例為胃泌素瘤，臨床表現以腹脹、腹瀉為主，血清胃泌素950 pg/ml，其余17例為胰島素瘤，主要以間斷性昏迷，心慌出汗，面色蒼白的臨床癥狀就診，平均空腹血糖1.8 mmol/L，口服葡萄糖后癥狀消失，即出現典型Whipple三聯征。因此，Whipple三聯征對胰島素瘤的診斷具有重要指導意義。由于人們健康意識增強，常規體檢發現患病的比例顯著增加，本組中16.7%的病人在體檢時偶然發現，高于此前國內報道。然而缺乏特異性臨床癥狀和體征，如何早期發現腫瘤是臨床醫生首要面臨的問題。

本研究發現，GEP-NENs行內鏡下活組織檢查陽性率最高，且內鏡診斷增加了偶然發現無癥狀小病灶的可能[7]。B超檢查陽性率最低(約為60.6%)，CT使用頻率最高，其診斷陽性率為78.4%。功能性GEP-NENs病人中CT、MRI和B超的診斷陽性率分別為100%、88.9%和50%。基于本研究的數據我們發現，臨床懷疑非功能性GEP-NENs時，MRI是可優先考慮的無創檢查，對于那些有臨床癥狀的功能性GEP-NENs，CT陽性率高，不失為優先考慮的無創檢查。NCCN指南推薦，當CT和MRI未發現病灶時，生長抑素受體顯像(SRS)是首選的檢查方法[8]。本組僅1例行SRS，其原因可能是該項檢查還未在一線醫生中廣泛普及有關。

本組病人腫瘤標志物CEA、AFP、CA19-9和CA125陽性率分別為2.1%、0、8.9%和3.9%。基于本研究的數據我們認為，傳統腫瘤標志物對GEP-NENs診斷及預后幾乎沒有指導意義。而免疫組化中CgA、Syn、AE1/AE3、CD56對診斷GEP-NENs有重要的意義，文獻報道CgA常用于檢測腫瘤的復發和評價預后[9]。本組病人中陽性率Syn(97.1%)、CD56(91.4%)、AE1/AE3(86.7%)均高于CgA(74.3%)。通過Fisher計算顯示，Syn與CgA比較差異有統計學意義。通過數據分析我們發現，CgA對胰腺、胃和直腸NENs診斷陽性率分別為88.4%、100%和28.6%，特別是對直腸神經內分泌腫瘤診斷陽性率僅為28.6%，可能是直腸神經內分泌細胞的分泌囊泡內缺乏嗜鉻顆粒，從而導致CgA表達相對較低或不表達。CgA并不適合直腸神經內分泌腫瘤的診斷，監測腫瘤復發和評價預后。

根治性手術是治療GEP-NENs的有效方法，可提高病人生存期，已得到大量文獻支持[10]。本組病人手術率為95.4%，其中72例行根治性手術(開腹59例、腹腔鏡13例)。本組中21例行ESD，多見于直腸神經內分泌腫瘤的病人，腫瘤直徑平均0.76 cm。術后隨訪發現，與傳統手術比較，生存率沒有明顯差異，但術后恢復時間明顯縮短。因此，對于直徑<1 cm且無淋巴結轉移的直腸神經內分泌腫瘤病人ESD可行、有效。即使病人因各種原因無法行根治性手術，建議最大程度減瘤手術以減少原發病灶和轉移灶，不僅可緩解因腫瘤引起的壓迫、梗阻等癥狀，還可提高病人生活質量。神經內分泌腫瘤生長緩慢，病人預后相對較好。

GEP-NENs相對于消化道腺癌預后較好。本組病人3年生存率高達87.1%，高于一項多中心回顧性調查結果[11]。女性病人預后優于男性(90% vs.84.5%)，但差異無統計學意義。無淋巴結轉移者3年生存率為94%，淋巴結轉移者為71.4%，差異有統計學意義。無遠處轉移者3年生存率為91.9%，遠處轉移者為33.3%，差異有統計學意義。因此，腫瘤淋巴結轉移、遠處轉移與否是影響病人預后的重要因素，腫瘤遠處轉移者死亡風險是無轉移者的8倍。腫瘤直徑<2 cm的病人3年生存率95.9%，腫瘤直徑>2 cm生存率下降至67.6%，差異有統計學意義。非功能性腫瘤病人3年生存率為84.4%，低于功能性腫瘤100%的生存率，差異有統計學意義。病理分型為NET病人3年生存率91.7%，NEC病人為50%，差異有統計學意義。病理分級G3、G2、G1的病人3年生存率分別為50%、84.6%和96.5%，分級越高預后越差，差異有統計學意義。臨床分期顯示Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期3年生存率分別為98.4%、85%、76.5%和33.3%，分期越高預后越差，差異有統計學意義。Ki-67指數按5%和20%作為臨界值，Ki-67≤5%時3年生存率93.5%，當5%20%時3年生存率為50%。Ki-67指數對病人預后的影響具有統計學差異(P=0.04)，增殖指數越高預后越差。單因素分析顯示，病理類型為NEC、G3級、Ⅳ期、淋巴結轉移、非功能性腫瘤、腫瘤直徑>2 cm、遠處轉移以及Ki-67>20%往往提示病人預后較差。本研究對可能影響GEP-NENs病人預后的性別、年齡、腫瘤大小、病理分類、臨床分期因、Ki-67指數、淋巴結轉移以及遠處轉移的因素進行了多因素Cox分析，結果顯示腫瘤直徑及淋巴結轉移是影響GEP-NENs病人預后的獨立危險因素。

綜上所述，GEP-NENs可發生于消化系統任何部位，其中腫瘤直徑和淋巴結轉移可縮短病人的生存時間。應提高對本病臨床特征、病理特點的認識。