T1～2期人表皮生長因子受體2陽性型及非陽性型浸潤性乳腺癌微鈣化特點比較

馬強 楊麗 何建信 張春霞 郝金燕

乳腺癌發病率高居女性惡性腫瘤首位，嚴重危害女性身心健康[1]，乳腺癌的早期診斷可改善預后，微鈣化(microcalcification，MC)作為早期診斷主要依據之一，可廣泛發生于浸潤性乳腺癌(invasive breast carcinoma，IBC)病人中[2-5]。有研究表明，MC的發生與組織學分級、腫瘤大小、腋窩淋巴結(axillary lymph nodes，ALN)轉移狀態、雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)及人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor-2，HER2)表達水平相關[6-8]，其中HER2陽性型病人MC發生率高于非陽性型[9-10]，MC形態更清晰且范圍廣泛[10]。本研究觀察IBC病人MC的發生情況，并分析HER2陽性型與非陽性型IBC病人MC發生率及形態、分布的特征區別。

對象與方法

一、對象

2015年9月～2020年10月我院收治的女性IBC病人254例，術前均行乳腺X線檢查，年齡39～76歲，中位年齡56.50歲，腫物最大直徑0.6～5 cm，平均最大直徑(2.757±1.447)cm，平均體重指數(body mass index，BMI)(26.073±4.184)kg/m2。采用美國癌癥聯合會(American Joint Committee on Cancer,AJCC)第8版TNM分期系統進行分期。入組標準:(1)經病理組織學檢查證實為IBC；(2)術前臨床影像學檢查及病理分期均提示為T1～2NxM0。排除標準:術前新輔助治療；臨床病理學資料不完全。本研究得到我院醫學倫理委員會批準，術前獲得病人知情同意并簽署知情同意書。

二、方法

1.儀器與方法：采用FUJIFILM 型號FDR MS-100乳腺X線診斷系統，由兩名經驗豐富的放射科副主任醫師閱片評估分類MC。形態分為針尖樣、細線分支樣及多形性，分布上分為簇狀、沿導管分布及其他。

2.免疫組織化學判斷標準：術后對腫瘤組織行常規免疫組織化學檢查(包括ER、PR、HER2及細胞增殖抗原Ki-67)，ER、PR cut off值設定為1%，Ki-67的cut off值設定為20%，

三、統計學方法

采用IBM SPSS 21.0軟件進行分析。計數資料以例(%)表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

結果

1.乳腺MC發生與HER2狀態的關系：本組254例IBC病人中，MC發生率為53.54%，HER2陽性型63例(24.80%)，MC發生率為 79.37 %，非陽性型MC發生率為45.03%，兩組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 病人MC發生與HER2狀態的關系(例,%)

2.HER2陽性及非陽性組MC形態及分布特征：本研究中，HER2陽性組MC以細線分支為主，以沿導管分布居多，非HER2陽性組MC以針尖樣居多，以簇狀分布為主，兩組間MC形態及分布比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 HER2陽性型及非陽性型IBC病人MC特征(例，%)

3.HER2陽性型IBC病人MC發生與臨床病理學因素的關系：HER2陽性型IBC病人中，50歲以上病人MC發生率高于50歲及以下病人，差異有統計學意義(P<0.05)，而BMI、腫瘤大小、組織學分級、ALN轉移狀態、ER及PR表達狀態和Ki-67表達水平組間MC的發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 HER2陽性型IBC病人MC發生與臨床病理學因素的關系(例,%)

討論

乳腺X線檢查在乳腺癌早期診斷方面是必不可少的檢查手段。MC可分為沿導管分布、簇狀、區段或者彌漫性分布等，表現為針尖樣、多形性或細線分支樣等[14-15]，其中細線分支樣MC也有將其稱為鑄型者，認為其高度預示著乳腺癌及不良預后[16-17]。楊亞芳等[18]報道，團簇狀、線樣/段樣分布預示著乳腺惡性腫瘤可能性大，形態學上以細線或細線分支樣惡性可能性高，但細小多形性鈣化亦應高度警惕惡性可能。但對于年紀較輕的病人而言，相比較X線檢查而言，超聲及MRI的敏感性更優[19]，尤其對于局限性MC診斷評估MRI顯示出卓越的優勢[20]。IBC病人鈣化發生率存在差異，約占IBC病人的38.3%～59.6%[9-10,21]。本研究中IBC病人MC的發生率為53.54%，與文獻報道相似。

有研究顯示，HER2陽性IBC病人MC發生率高于非陽性型[7,17,22]，HER2陽性型IBC病人MC發生率約為61.29%～85.2%[10,23-24]，本研究中HER2陽性組MC發生率約為79.37%(50/63)，HER2陽性型MC發生率高于非陽性型IBC病人(79.37%vs 45.03%),HER2陽性組MC形態上以細線分支為主，分布上以沿導管分布居多，非HER2陽性型者MC以針尖樣居多，且分布上以簇狀分布為主。胡仰玲等[9]認為HER2陽性型IBC病人的MC大多呈細小多形性或線樣分支狀，以線樣、段樣分布多見，而三陰性IBC病人MC多以簇狀分布為主。姜雪等[10]研究顯示，HER2陽性型病人MC形態更為清晰且彌漫性分布，以上研究均認為MC的形態及分布對HER2的表達狀態有一定的預測意義。

Li等[17]研究認為，MC的發生與ER陰性及ALN轉移相關，預示著不良預后。Ling等[7]研究亦得出相似結論。Zhang等[25]研究顯示伴MC病人局部腫瘤更大及ALN轉移率更高。Nyante等[6]研究顯示MC的發生與高組織學分級或伴原位癌成分正相關，與激素受體陰性、腫瘤較大(>35 mm)及小葉腫瘤負相關，Ha等[26]認為MC更易出現在合并有廣泛導管內病變病人中。對于MC發生與年齡關系目前眾說不一，孫博等[27]以60歲為界將病人分為老年組與非老年組，結果顯示老年組MC的發生率低于非老年組，Nyante等[6]認為，發生MC的IBC病人年齡低于非MC組(中位年齡60歲vs 61歲)。亦有研究顯示MC與非MC組病人發病年齡無明顯差異[17]。Zheng等[8]研究顯示，45歲以上乳腺癌病人MC發生率高于45歲及以下者。以上研究并未將HER2陽性型乳腺癌病人中MC發生的影響因素進行分析，本研究針對HER2陽性型IBC病人MC發生與臨床病理學因素的關系進行分析，結果顯示，50歲以上病人MC發生率高于50歲及以下病人，但在不同BMI、腫瘤大小、組織學分級、ALN轉移狀態、ER及PR表達狀態和Ki-67表達水平組間的差異并不顯著。本研究入組病人數量較少，且病人年齡以50歲以上者居多，結果可能存在一定的偏倚。

對于保乳手術的IBC病人，與無MC者比較，伴MC者局部復發、遠處轉移和死亡的風險均顯著增加，而且X線檢查下提示的線性/節段分布的MC病人的無局部復發生存、無病生存及總生存顯著降低，但簇狀分布的MC的發生并不影響病人預后[28]。對于臨床分期稍晚的HER2陽性型IBC，新輔助治療已成為其主要治療策略選擇。研究顯示，MC并不影響新輔助化療病人的病理學完全緩解(pathological complete response,pCR)率[23]。劉文佳等[29]研究顯示,MC呈彌散分布(如范圍>2 cm、數量>20個)更易發生MC減少，MC范圍縮小組更易發生pCR，但MC數量減少與pCR無明顯相關，且IBC分子分型不是MC范圍縮小及數量減少與pCR的影響因素，以上研究均處于初步階段，對于伴有MC的IBC病人擬行保乳手術者，尤其是經歷新輔助治療后病人，應重視MC的數量、范圍及分布情況的評估。

本研究針對HER2陽性型及非陽性型的MC形態、分布進行較為詳細的分類比較分析，通過術前MC特征對IBC病人的HER2表達狀態的預測提出較好的支持，但本研究并未針對是具體分子分型及小葉浸潤性癌等病理類型進行分析比較。

IBC病人中MC發生率高，尤其是HER2陽性型病人應加強乳腺X線檢查，HER2陽性型及非陽性型的MC特征有所差別，HER2陽性型以沿導管分布的細線分支樣MC居多，非HER2陽性型者則以簇狀分布的針尖樣為主，MC形態及分布對于HER2表達狀態有一定的預測意義。