血清低氧誘導因子-1α和白細胞介素-6表達預測老年垂體瘤經鼻蝶手術治療病人復發的臨床意義

張豐鐸 陳曉東 吳澤玉

大部分垂體瘤病人經鼻蝶手術后預后較好，但仍有部分病人術后殘瘤再生長或復發[1]。垂體瘤一旦復發，會影響遠期預后[2]。低氧誘導因子(hHypoxia-inducible factor ,HIF)-1α是主要的氧調節亞基及功能亞基，腦腫瘤組織中HIF-1α呈陽性表達。據報道，HIF-1α可促進腫瘤血管生成，參與腫瘤能量代謝及激素代謝，起到促進腫瘤增殖、浸潤及轉移等作用[3]。白細胞介素(interleukin,IL)-6在免疫反應、炎癥反應、細胞增殖等過程中均發揮作用，可通過介導炎癥反應，參與腫瘤發生及發展，與腫瘤病人不良預后有關[4]。本研究觀察血清HIF-1α、IL-6對預測垂體瘤手術病人復發的價值。

對象與方法

一、對象

2015年1月～2017年12月本院收治老年垂體瘤經鼻蝶手術治療病人95例，男性56例，女性39例；年齡60～75歲，平均年齡(66.87±2.12)歲。納入標準：(1)符合《內科學》中相關診斷標準[5]，且經頭顱磁共振、頭顱CT、實驗室檢查等確診；(2)為功能性垂體瘤；(3)年齡≥60歲；(4)在本院接受經鼻蝶手術治療，且術后獲得隨訪。排除標準：復發再次手術；合并腦膜瘤、肺癌、胃癌等其他良惡性腫瘤；入院前接受過藥物治療、放射治療等其他手段治療的病人；合并肝衰竭、腎衰竭等重要臟器疾病；合并其他內分泌疾?。缓喜⒁认傺?、肺炎等可能對IL-6水平產生影響的疾病。本研究獲得醫院倫理委員會審核批準，病人和家屬簽署知情同意書。

二、方法

1.術后復發評估：復發的定義[6]：根據術后第1次磁共振檢查結果進行判斷，隨訪復查CT或磁共振發現新發腫瘤，或術后連續性磁共振檢查與術后首次檢查比較，發現未完全切除腫瘤重新生長；術后病人激素水平恢復或接近正常后再次升高，并出現內分泌癥狀，符合上述定義者納為復發組，反之為未復發組。

2.檢測指標：入院時采集病人清晨空腹外周肘靜脈血5 ml，以3 000r/min速率離心10分鐘。采用酶聯免疫吸附法檢測血清HIF-1α、IL-6水平。所有操作均嚴格遵照試劑盒說明書進行。

3.資料采集：內容包括性別、年齡、腫瘤直徑、病程、疾病類型、入院時KPS(70～80分/>80分)、合并基礎疾病、腫瘤侵襲性(Knosp分級為Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級)等[7]。

三、統計學方法

結果

1.復發情況：隨訪3年，95例病人，復發18例，復發率為18.95%(18/95)。無病死病例。

2.兩組病人基線資料比較見表1。復發組病人腫瘤侵襲性占比高于未復發組，入院時血清HIF-1α、IL-6水平高于未復發組，差異有統計學意義(P<0.05)；兩組病人其他基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 兩組病人基線資料比較

3.血清HIF-1α、IL-6預測復發風險價值見表2。結果表明，垂體瘤手術治療病人復發作為狀態變量(1=復發，0=未復發)，并將血清HIF-1α、IL-6水平作為檢驗變量，繪制ROC曲線圖(圖1)。結果顯示，入院時血清HIF-1α、IL-6單獨及聯合預測老年垂體瘤經鼻蝶手術治療病人復發風險的AUC分別為0.830、0.816、0.935，均有一定預測價值。

圖1 血清HIF-1α、IL-6預測垂體瘤手術復發風險價值的ROC曲線圖

表2 血清HIF-1α、IL-6預測老年垂體瘤經鼻蝶手術病人復發風險價值分析結果

討論

經鼻蝶手術是治療老年垂體瘤病人首選方案，但仍有部分病人腫瘤表現為惡性生物學行為，難以全切，增加術后復發風險[8]。張明等[9]研究報道稱，經鼻蝶手術治療的垂體瘤病人術后復發率為16.07%，提示垂體瘤病人經鼻蝶手術后有較高復發風險。

侵襲性垂體瘤呈多方向生長趨勢，腫瘤可能會侵犯鄰近血管、鞍隔等周圍組織結構，給全切腫瘤增加一定難度，繼而增加術后復發風險[10]。除腫瘤侵襲性外，其他主要的血清學標志物也可能參與術后復發進程。HIF-1α可通過能量代謝、血管新生、糖類攝取等過程調節細胞功能，促進腫瘤細胞增殖、浸潤及轉移[11]。韓雅琳等[12]研究表明，血清HIF-1α過表達可能預示腫瘤復發轉移發生高風險。IL-6主要通過與其受體結合，活化細胞內一系列信號蛋白分子實現表達，具有多種生物學功能。IL-6參與腫瘤發生、發展、侵襲及轉移等過程，過表達的IL-6可促進腫瘤新生血管生成，導致垂體瘤侵襲性生長，增加術后復發風險[13]。

本研究結果顯示，復發組入院時血清HIF-1α、IL-6水平高于未復發組，初步說明血清HIF-1α、IL-6水平可能與垂體瘤術后復發有關。垂體瘤可能受低氧環境影響，誘導HIF-1α表達，推動腫瘤內血管的生成與生長，提高血管內皮生長因子表達，進而增加血管通透性，促進垂體瘤向周圍侵襲，導致術后復發[14]。IL-6異常表達可通過與其受體結合，激活腫瘤細胞的JAK/STAT信號通路及Ras/Erk通路，使腫瘤細胞分泌過量血管內皮生長因子，增加腫瘤侵襲性[15]。侵襲性垂體瘤生長方向復雜，可能會對鄰近血管、鞍底等周圍組織結構侵犯，增加手術切除難度，增加術后復發風險[16]。本研究結果表明，入院時血清HIF-1α、IL-6單獨及聯合預測經鼻蝶手術后復發風險的AUC均>0.80，說明血清HIF-1α、IL-6表達對預測術后復發風險有較高的應用價值。本研究未將不同垂體瘤進行進一步分層，未觀察泌乳素腺瘤、生長激素腺瘤病人血清HIF-1α、IL-6表達與復發的關系。此內容需進一步證實。