糖維膠囊對糖尿病視網膜病變患者TLR4/NF-κB信號通路相關因子水平的影響*

張忠勇，祁月英，王戰建，李華君，呂樹泉

(1.河北省滄州中西醫結合醫院內分泌糖尿病科 061001;2.河北省滄州中西醫結合醫院內四科 061001;3.河北醫科大學第三醫院內分泌科，石家莊 050051)

糖尿病視網膜病變(DR)是糖尿病(DM)一種嚴重的微血管并發癥，也是造成DM患者失明的主要原因之一[1]。DM患者機體胰島素代謝紊亂，引起眼部神經、組織及血管微循環改變，造成眼部營養缺失，視功能損壞，導致患者出現DR，早期DR臨床多表現為血-視網膜屏障破壞、細胞凋亡和血管神經炎癥[2]。目前臨床西醫治療DR主要是在控制患者血糖、血脂、血壓的情況下服用導升明/羥苯磺酸鈣控制相關癥狀，其短期療效確切，但長期服藥不良反應較大[3]。因此，臨床開始采用中藥結合西藥的方法對DR患者進行治療，用中藥輔助西藥盡快改善臨床癥狀，以減少用藥時間[4]。糖維膠囊是以格列本脲為主藥，以其他中藥為輔的中西醫結合藥物，其治療DM療效已被廣大臨床醫師認可，但其對DR的治療效果目前尚不明確，本研究通過病例對照的方法，采用糖維膠囊對DR患者進行治療，探討糖維膠囊可能治療療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北省滄州中西醫結合醫院2019年1月至2020年1月92例DR患者分為觀察組與對照組，各46例。其中觀察組男24例，女22例；年齡31～70歲，平均(52.46±5.24)歲；體重指數(BMI)21～29 kg/m2，平均(25.16±2.89)kg/m2；對照組男23例，女23例；年齡30～70歲，平均(52.52±5.29)歲；BMI 20～30 kg/m2，平均(25.21±3.01)kg/m2。兩組基礎資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲滄州中西醫結合醫院醫學倫理委員會批準。

西醫診斷標準：參照《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]診斷為DR。中醫診斷標準：參照中華中醫藥學會發布《糖尿病中醫防治指南》[6]診斷為氣陰兩虛夾瘀型DR。癥狀：視物模糊或視力下降，神疲乏力，五心煩熱，肢麻或痛，頭沉頭暈，舌質淡紅或黯淡或暗紅，脈沉細或澀，苔白膩?？梢姠瘛笃谘鄣赘淖?。 納入標準：(1)符合中西醫診斷標準；(2)年齡30～70歲；(3)患眼最佳矯正視力小于0.3；(4)簽署知情同意書。 排除標準：(1)舒張壓大于100 mm Hg或收縮壓大于160 mm Hg；(2)合并有心血管、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病；(3)由其他疾病導致的眼底病變患者；(4)DR增殖期患者；(5)藥物過敏史；(6)視網膜光凝術后患者；(7)存在酮癥酸中毒、感染、發熱；(8)妊娠、準備妊娠或哺乳期婦女。

1.2 方法

(1)對照組采用常規治療方法，如二甲雙胍聯合格列美脲控制血糖，降低血脂，控制血壓，服用導升明/羥苯磺酸鈣膠囊(奧地利依比威藥品有限公司，國藥準字H20070370，0.5 g/粒，每日1 000～1 500 mg，分2～3次服用)及阿司匹林片(拜耳醫藥保健有限公司，國藥準字J20171021，每片0.1 g，每日1片)，持續治療3個月。(2)觀察組在對照組控制血糖基礎上加服糖維膠囊(石藥集團河北唐威藥業有限公司，國藥準字Z20010173，每粒0.5 g，于餐前0.5 h口服，每次3～5粒，每日3次)。成分：黃芪、葛根、黃精、西洋參、丹參、天花粉、黃連、格列本脲(每粒含有0.5 mg該成分)，持續治療3個月。

1.3 觀察指標

(1)治療3個月后兩組臨床療效[7]。顯效：視力表上視力提高大于或等于2行；有效：視力表上視力提高小于2行；無效：未達到上述標準，總有效率=(顯效+有效)/總例數×100%。(2)于治療前和治療3個月后檢測兩組糖代謝指標：取患者血清5 mL，采用日立公司7170型全自動生化儀監測空腹血糖(FBG)，使用化學發光法檢測空腹胰島素(FINS)，美國伯樂公司糖化血紅蛋白儀D100測定糖化血紅蛋白(HbAlc)，并計算胰島素抵抗指數(HOMA-IR)。HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。(3)檢測兩組治療前后血脂指標：采用全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，儀器：HLC-723型全自動生化儀，檢測時間點同上。(4)記錄兩組治療前后視野相關指標：對患者視野、眼底血管進行熒光造影及光學斷層掃描(OCT)，記錄兩組患者視野灰度值、出血斑面積、血管瘤體積及黃斑厚度，檢測時間點同上。(5)測定兩組治療前后Toll樣受體4(TLR4)和核因子-κB(NF-κB)信號通路相關因子水平：取患者肘靜脈血清3 mL，采用ELISA法檢測TLR4和NF-κB蛋白表達水平，檢測時點間同上。(6)觀察兩組治療期間不良反應發生情況，不良反應包括嘔吐、惡心、頭痛、頭暈、食欲減退、腹瀉等癥狀，并檢測肝腎功能。

1.4 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率為91.30%，顯著高于對照組的71.74%(χ2=5.845，P<0.05)，見表1。

表1 兩組臨床療效比較[ n(%)]

2.2 兩組治療前后視野相關指標比較

治療前兩組視野灰度值、出血斑面積、血管瘤體積及黃斑厚度比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后視野灰度值、出血斑面積、血管瘤體積及黃斑厚度低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，見表2。

2.3 兩組治療前后糖代謝指標比較

兩組治療前FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組治療后FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c水平低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，見表3。

2.4 兩組治療前后血脂指標比較

治療前兩組TC、TG、HDL-C、LDL-C比較無明顯差異(P>0.05)；觀察組治療后TC、TG、LDL-C低于治療前及對照組治療后，HDL-C高于治療前及對照組治療后(P<0.05)，見表4。

表2 兩組治療前后視野相關指標比較

表3 兩組治療前后糖代謝指標比較

2.5 兩組治療前后TLR4/NF-κB信號通路相關因子水平比較

兩組治療前TLR4、NF-κB蛋白表達水平比較無顯著差異(P>0.05)；觀察組治療后TLR4、NF-κB蛋白表達水平低于治療前及對照組治療后(P<0.05)，見表5。

表4 兩組治療前后血脂指標比較

表5 兩組治療前后TLR4/NF-κB信號通路相關因子水平比較

2.6 用藥期間不良反應發生情況比較

兩組均未發生嘔吐、惡心、頭痛、頭暈等明顯藥物不良反應，肝腎功能檢查均為正常值范圍內。

3 討 論

DR是一種以神經炎癥及細胞凋亡為特征的血管性神經炎癥疾病，屬于DM常見并發癥之一，也是DM患者發生眼盲的主要原因，該疾病若不及時進行治療，可能發展為增殖期，最后出現視網膜脫落，因此，在非增殖期對患者進行治療可有效控制疾病發展，臨床醫師認為，治療DM患者應在控制血糖的情況下改善患者眼部微血管情況，降低炎性反應[8]。糖維膠囊由黃芪、葛根、天花粉、丹參、黃精、西洋參、黃連、格列本脲制成，臨床多用于治療DM，可有效控制患者血糖情況，療效較好[9]，但其對DR的療效目前研究結果較少。基于此，本研究采用病例對照的方法，使用糖維膠囊對92例DR患者進行治療，探討糖維膠囊的治療療效。

本研究中，觀察組總有效率為91.30%，顯著高于對照組為71.74%，治療后觀察組視野灰度值、出血斑面積、血管瘤體積及黃斑厚度低于治療前及對照組治療后。表明糖維膠囊治療DR療效較好，可顯著改善患者眼部病變情況。分析原因如下：在患者機體血糖過高時，細胞內外基質蛋白質發生非酶性糖基化，蛋白質生物活性發生改變，表現為微血管損壞、微血管擴張、微動脈瘤形成，最后產生微血管閉塞，此時，患者視網膜部分區域無法得到灌注，出現缺氧、缺血狀況，甚至生成新的血管，導致視網膜功能受到破壞[10-11]。糖維膠囊可有效控制患者體內血糖情況，使患者機體血糖達到正常狀態，減少因血糖過高導致的視網膜損傷。另外，在糖維膠囊中，黃芪利水消腫、固表益氣，葛根生津止渴、解肌退熱、升陽止瀉，天花粉生津止渴、清熱瀉火，丹參通經止痛，活血化瘀，黃精潤肺生津，西洋參清熱生津、補氣養陰，黃連瀉火解毒、清熱燥濕，西藥格列本脲可加強降糖效果[12-13]。諸藥合用，可消除視網膜炎性反應，疏通血管，降低血糖水平，達到標本兼治的效果。

本研究中，觀察組治療后FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c水平低于治療前及對照組治療后，觀察組治療后TC、TG、LDL-C比治療前及對照組治療后低，HDL-C比治療前及對照組治療后高。提示糖維膠囊治療DR可有效改善患者機體糖脂代謝情況。其原因可能為：DM患者體內存在不同程度的胰島素抵抗情況，HOMA-IR高于正常值，脂蛋白脂酶活性受胰島素水平影響，導致脂代謝紊亂，TC水平也隨之上升，導致患者出現高血脂現象，而血脂代謝紊亂時會反過來加重胰島素抵抗情況，損傷胰島β細胞，最后形成惡性循環。同時，機體血糖過高時，細胞內外基質蛋白質發生非酶性糖基化，HbA1c水平上升[14-15]。在糖維膠囊中，黃芪可通過增加蛋白激酶B、糖原合成酶活性、蛋白激酶C等途徑來增加患者組織內細胞對葡萄糖的利用和攝??；天花粉中皂苷、植物凝血酶、多糖等成分具有降糖作用；葛根素可抑制血小板聚集、降糖、擴充血管；黃精具有降血脂、抗衰老、調節免疫、降血糖等作用；西洋參中西洋參多糖、西洋參皂苷等成分可調節血脂和血糖、抗氧化、修復損傷的胰島β細胞；黃連具有降血糖、免疫調節、抗癌、抗血小板聚集等作用[16]。各種藥物成分共同作用，可顯著改善患者胰島功能，降低體內患者血糖、血脂情況。

本研究中，觀察組治療后TLR4蛋白表達、NF-κB蛋白表達低于治療前及對照組治療后，表明糖維膠囊作用于DR患者可顯著改善患者TLR4/NF-κB信號通路相關因子水平。TLR4作為一種模式識別的受體，可參加固有的免疫反應，同時可作為獲得性免疫的橋梁，適度表達是機體的正常防御，當過度表達則會損傷患者機體。TLR4下游信號通道中轉錄激活因子NF-κB，機體處于正常狀態時。NF-κB以一種無活性的形式與其抑制性蛋白IkB結合，但是當機體受到刺激時，TLR4活化，同時NF-κB活性被激發，啟動炎性反應系列的基因轉錄，TLR4蛋白表達及NF-κB蛋白表達水平均明顯提高，機體炎性反應加劇，同時增強胰島素抵抗，此時患者眼部微血管因炎癥而受到損傷，視網膜功能下降，表現為眼部充血、脹痛[17]?；颊叻锰蔷S膠囊后，里面的黃芪可發揮功效，黃芪中含有黃芪多糖，是一種具有生物活性的水溶性多糖，可增強巨噬細胞活性，參與機體免疫調節作用，抑制基因表達，阻斷NF-κB信號通路，使TLR4在機體中表達水平降低，降低TLR4、NF-κB蛋白表達水平，降低機體炎性反應及胰島素抵抗，改善患者眼部微血管損傷，緩解視網膜病變情況[18]，這一結論提示糖維膠囊對DR的治療機制可能是通過抑制TLR4/NF-κB信號通路實現，同時本研究也提出一種針對調控 TLR4/NF-κB信號通路的治療思路，可為DR后續研究提供依據。另對本研究進行安全性分析發現，此次研究中兩組均未見明顯藥物不良反應且肝腎功能檢測未見明顯異常，提示糖維膠囊治療DR安全性較高。

綜上所述，糖維膠囊治療DR具有較好療效，可改善患者眼病變情況及機體糖代謝、胰島素抵抗、脂代謝情況，同時抑制TLR4、NF-κB蛋白的表達，且安全性較高，值得臨床推廣。