大腦小膠質細胞“隱藏技能”被發現

高血壓是人類健康的隱形殺手，容易誘發心梗、中風等心血管疾病以及神經退行性疾病。《中國高血壓防治現狀藍皮書2018版》顯示，全國年平均新增高血壓患者1000萬人。雖然控制高鹽、高糖飲食，注意生活作息、保持良好的精神狀態等可適當規避高血壓，但其相關發病機制和主導因素仍未明晰，限制著臨床治療取得突破。

近日，浙江大學醫學院附屬第二醫院、浙江大學轉化醫學研究院研究員史鵬與浙江大學基礎醫學院研究員沈嘯、研究員谷巖三個研究組組成的聯合團隊首次揭示靜息態下的小膠質細胞會通過分泌蛋白PDGFB直接作用于交感神經元上的受體PDGFRa，促進該神經元中編碼一種鉀電流通道蛋白基因的表達，從而防止其超興奮，維持正常的交感神經張力和血壓。相關研究論文發表于國際期刊《免疫》（Immunity）。

沿交感神經系統“順藤摸瓜”

臨床診療中，高血壓治療通常需要使用1—3種降壓藥。目前大部分的降壓藥主要是通過舒張外周阻力血管，或者減少體內水鈉潴留達到降壓效果。“即使在幾種藥物的聯合使用下，仍然有部分患者的血壓不能得到有效緩解，成為頑固性高血壓，這部分患者的比例達到10%以上。”史鵬介紹道。

2010年，《柳葉刀》曾報道了一項臨床實驗——針對一部分頑固性高血壓患者，即在同時使用3種或以上的降壓藥的情況下高血壓仍不能得到緩解的患者，醫生用腎動脈交感神經消融術“熔斷”支配腎臟的交感神經可以有效緩解患者的高血壓。史鵬受此啟發，想進一步從交感神經的角度去解析高血壓的發病機制。

交感神經是人體自主神經系統的一部分，主要保證人體緊張狀態時的生理需要，與之相對應的是副交感神經。二者功能類似油門和剎車對汽車的作用。“具體到心血管系統，交感神經的末梢貼著血管壁生長，它的興奮會引起血管的收縮。”史鵬說。

據介紹，長期的高血壓會導致腦血管內皮損傷以及神經—血管單元偶聯障礙，導致臨床常見的神經退行性病變，比如阿爾茨海默病。改善支配血管收縮的交感神經張力是緩解高血壓的有效手段。

近年來，隨著學界對神經退行性疾病研究的深入，小膠質細胞逐漸被揭示是推進神經元損傷的主要因素之一。史鵬表示，單細胞測序、蛋白質組學、表觀遺傳學等技術在腦神經領域的應用，促使科研人員從細胞分子層面逐漸揭示出小膠質細胞對疾病進程的影響，并以此為突破口提出治療神經源性疾病全新的思路和靶點。

追蹤調控血壓的電流通道

“小膠質細胞是大腦中固有的免疫細胞，以往人們對它的認識，主要集中在激活狀態，對其在靜息狀態的功能并不清楚。”史鵬說。

聯合團隊通過研究下丘腦室旁核中投射到腦干頭端腹側延髓的前交感神經元，發現這群自主神經元受到了周圍靜息態的小膠質細胞的調控，并首次觀察到小膠質細胞在靜息狀態下會分泌一種蛋白PDGFB。“前交感神經元上正好有這種蛋白的受體PDGFRa。”史鵬說，當接受到來自小膠質細胞的蛋白PDGFB后，前交感神經元上介導鉀離子外流的基因就會被激活，從而達到防止神經元過度活躍，維持正常的交感神經張力和血壓的效果。

實驗中，科研人員特異性地去除神經元周圍的小膠質細胞后發現，由于沒有來自小膠質細胞的蛋白PDGFB的“安撫”，神經元上促進鉀離子外流的基因就無法被“喚醒”，導致小膠質細胞抑制神經元過度活躍的功能無法執行，實驗小鼠的血壓也因此升高。

“我們有初步的證據提示這一調節機制在整個中樞神經系統中存在一定的普適性。”史鵬說，這項研究中涉及的交感神經上的PDGFR受體是酪氨酸激酶。這種受體的抑制劑是臨床中廣泛使用的抗腫瘤藥物之一，可通過抑制血管新生達到抗腫瘤的效果。目前，臨床上發現使用這類藥物會導致腫瘤患者血壓升高，其中一種藥物帕唑帕尼（pazopanib）使用后高血壓的發生率高達40%。聯合團隊在研究中給正常血壓小鼠使用相當人體臨床劑量的帕唑帕尼后，小鼠就會出現前交感神經元鉀電流降低、交感高張、高血壓，與臨床報道極為相似。

“在該類神經元中過度表達該鉀通道蛋白，就能完全消除這一藥物引發的高血壓。”史鵬認為，此次發現能對這類抗腫瘤藥物導致高血壓副作用作出部分解釋。神經元異常性興奮導致的疾病有很多，譬如癲癇。此次研究還發現，去除小膠質細胞中的PDGFB或者阻斷PDGFR受體加速了小鼠癲癇的進程。