普約狗牙花枝葉的生物堿類成分研究

陳秋鈴，范春林, 2，敖運(yùn)林，孫 彪，葉文才, 2，張曉琦, 2*

普約狗牙花枝葉的生物堿類成分研究

陳秋鈴1，范春林1, 2，敖運(yùn)林1，孫 彪1，葉文才1, 2，張曉琦1, 2*

1. 暨南大學(xué)藥學(xué)院 中藥及天然藥物研究所，廣東省現(xiàn)代中藥工程技術(shù)研究中心，廣東 廣州 510632 2. 國家藥品監(jiān)督管理局 中成藥質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，廣東 廣州 510632

研究夾竹桃科普約狗牙花枝葉的化學(xué)成分。利用硅膠、ODS、Sephadex LH-20等柱色譜技術(shù)及薄層色譜、制備液相色譜等方法進(jìn)行分離、純化，根據(jù)化合物的理化性質(zhì)及波譜學(xué)數(shù)據(jù)鑒定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。從普約狗牙花枝葉的總生物堿部位中分離得到12個(gè)生物堿類成分，分別鑒定為冠狗牙花堿氮氧化物（1）、3-羰基冠狗牙花堿（2）、3-羰基冠狗牙花羥基偽吲哚堿（3）、柳葉水甘草堿（4）、柳葉水甘草堿氮氧化物（5）、3-羰基柳葉水甘草堿（6）、5β-羥基-3-羰基柳葉水甘草堿（7）、lochnericine（8）、(+)-voaphylline（9）、deacetylakuammiline（10）、去氫駱駝蓬堿（11）和咖啡因（12）。化合物1為新的天然產(chǎn)物，化合物7和12為首次從該屬植物中分離得到，化合物2～6、8～11為首次從該植物中分離得到。

普約狗牙花；夾竹桃科；生物堿；冠狗牙花堿氮氧化物；5β-羥基-3-羰基柳葉水甘草堿；咖啡因

普約狗牙花Ruiz & Pav. 為夾竹桃科（Apocynaceae）狗牙花屬Linn. 植物，在印第安Kichwa語中被稱為“sikta”，主要分布于南美洲北部，被視為珍貴神圣的植物，其被當(dāng)?shù)赝林用裼糜谥委熝鄄總凇L(fēng)濕性疼痛、梅毒、膿腫、皮膚疾病等。目前，從普約狗牙花中僅分離鑒定了7個(gè)生物堿類成分[1]。狗牙花屬植物富含結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣的單萜吲哚類生物堿，本課題組前期從該屬植物藥用狗牙花、海南狗牙花、臺(tái)灣狗牙花等中發(fā)現(xiàn)了一系列具有新穎骨架且活性良好的化合物[2-8]。為了進(jìn)一步闡明普約狗牙花的活性成分，本實(shí)驗(yàn)對(duì)普約狗牙花的總生物堿提取物進(jìn)行研究，從中分離鑒定了12個(gè)生物堿類成分（圖1），分別為冠狗牙花堿氮氧化物（coronaridine-oxide，1）、3-羰基冠狗牙花堿（3-oxocoronaridine，2）、3-羰基冠狗牙花羥基偽吲哚堿（3-oxo- 7-coronaridine hydroxyindolenine，3）、柳葉水甘草堿（tabersonine，4）、柳葉水甘草堿氮氧化物（tabersonine-oxide，5）、3-羰基柳葉水甘草堿（3-oxotabersonine，6）、5β-羥基-3-羰基柳葉水甘草堿（5β-hydroxy-3-oxotabersonine，7）、lochnericine（8）、(+)-voaphylline（9）、deacetylakuammiline（10）、去氫駱駝蓬堿（harmine，11）和咖啡因（caffeine，12）。其中，化合物1為新的天然產(chǎn)物，7和12為首次從該屬植物中分離得到，2～6、8～11為首次從該植物中分離得到。

1 儀器與材料

JASCO V-550型紫外-可見光譜儀（日本JASCO公司）；JASCO FI/IR-480 Plus Fourier Transform型紅外光譜儀（KBr壓片，日本JASCO公司）；JASCO P-1020型旋光儀（日本JASCO公司）；Agilent 6210 ESI/TOF質(zhì)譜儀（美國Agilent公司）；Bruker AV-400/AV-600型超導(dǎo)核磁共振儀（美國Bruker公司）；Agilent 1200分析及制備型高效液相色譜儀（美國安捷倫公司）。

柱色譜用硅膠（60～100、200～300目，青島海洋化工公司）；硅膠GF254薄層預(yù)制板（煙臺(tái)化學(xué)工業(yè)研究所）；碳十八烷基反相鍵合硅膠（ODS）柱色譜材料（德國Merck 公司）；Sephadex LH-20柱色譜凝膠（美國Pharmacia公司）；X Bridge C18分析柱（250 mm×4.6 mm，5 μm，美國 Waters公司），X Bridge C18制備柱（250 mm×20 mm，5 μm，美國Waters公司）；高效液相色譜用試劑為色譜純，其他為分析純。

實(shí)驗(yàn)用普約狗牙花枝葉于2019年1月采自厄瓜多爾亞馬遜國立大學(xué)（La Universidad Estatal Amazónica），經(jīng)暨南大學(xué)周光雄教授鑒定為普約狗牙花Ruiz & Pav.的枝葉。標(biāo)本（20190107.001.01TS）保存于亞馬遜國立大學(xué)亞馬遜保護(hù)研究中心。

2 提取與分離

取干燥普約狗牙花枝葉4.7 kg，粉碎成粗粉，95%乙醇室溫下滲漉提取，提取液減壓濃縮得總浸膏（350.2 g），加水混懸后，用10%鹽酸調(diào)pH值至2～3，氯仿萃取，酸水層用氨水調(diào)pH至9～10，氯仿萃取，減壓濃縮得到總生物堿部位（12.6 g）。總生物堿部位經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱色譜（二氯甲烷-甲醇1∶1）除色素后，再經(jīng)ODS柱色譜，甲醇-水（1∶9→10∶0）系統(tǒng)梯度洗脫，經(jīng)TLC和HPLC分析后，合并得到17個(gè)流分（Fr. 1～17）。Fr. 2、Fr. 3和Fr. 12分別經(jīng)Sephadex LH-20凝膠柱色譜（甲醇）以及制備型HPLC分離純化得到化合物12（89.0 mg，乙腈-水15∶85，R＝5.0 min）、11（2.8 mg，甲醇-水70∶30，R＝5.8 min）、4（87.4 mg，甲醇-水80∶20，R＝10.9 min）；Fr. 4（112 mg）經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（甲醇），得到5個(gè)亞流分（Fr. 4A～4E），其中Fr. 4C再經(jīng)制備型HPLC分離純化得到化合物3（14.5 mg，乙腈-水35∶65，R＝6.0 min）。Fr. 5（275 mg）經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（二氯甲烷-甲醇，1∶1），TLC分析，合并得到3個(gè)亞流分（Fr. 5A～5C），其中Fr. 5B再經(jīng)制備型HPLC分離純化得到化合物1（14.1 mg，乙腈-水36∶64，R＝6.8 min）、5（14.2 mg，乙腈-水36∶64，R＝5.6 min）、10（6.4 mg，乙腈-水36∶64，R＝6.1 min）；Fr. 7（112 mg）經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（二氯甲烷-甲醇1∶1），TLC分析后合并得到5個(gè)亞流分（Fr. 7A～7E），其中Fr. 7C再經(jīng)制備型HPLC分離純化得到化合物7（4.6 mg，乙腈-水40∶60，R＝8.9 min）；Fr. 8（144 mg）經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（二氯甲烷-甲醇1∶1），TLC分析，合并得到2個(gè)亞流分（Fr. 8A～8B），其中Fr. 8B再經(jīng)制備型HPLC分離純化得到化合物2（41.4 mg，乙腈-水40∶60，R＝15.5 min）、6（26.3 mg，乙腈-水40∶60，R＝12.1 min）；Fr. 9（209 mg）經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（二氯甲烷-甲醇1∶1），TLC分析，合并得到3個(gè)亞流分（Fr. 9A～9C），其中Fr. 9C再經(jīng)制備型HPLC分離純化得到化合物8（110.0 mg，乙腈-水45∶55，R＝24.9 min）；Fr. 10（237 mg）經(jīng)Sephadex LH-20柱色譜（二氯甲烷-甲醇1∶1），TLC分析，合并得到4個(gè)亞流分（Fr. 10A～10D），其中Fr. 10D再經(jīng)制備型HPLC分離純化得到化合物9（6.4 mg，乙腈-水60∶40，R＝15.1 min）。

圖1 化合物1～12的化學(xué)結(jié)構(gòu)

3 結(jié)構(gòu)鑒定

化合物1：黃色油狀物（甲醇），改良碘化鉍鉀反應(yīng)呈陽性，推測(cè)可能為生物堿類化合物。?7.0° (0.35, CH3OH)；(nm): 219, 281；(cm?1): 3363, 2953, 2870, 1732, 1650, 1458, 1384, 746；HR-ESI-MS/:355.201 6[M＋H]+，分子式為C21H26N2O3。1H-NMR (600 MHz, CD3OD) 譜圖顯示4個(gè)芳香氫信號(hào)H7.44 (1H, d,= 7.9 Hz), 7.29 (1H, d,= 7.9 Hz), 7.10 (1H, t,= 7.9 Hz) 和7.02 (1H, t,= 7.9 Hz) 提示存在鄰二取代苯環(huán)；H4.22 (1H, s), 4.06 (2H, m), 3.79 (1H, m), 3.44 (1H, m) 為5個(gè)連接原子的質(zhì)子信號(hào)；1個(gè)甲氧基質(zhì)子信號(hào)H3.78 (3H, s)；1個(gè)甲基質(zhì)子信號(hào)H0.96 (3H, t,= 7.4 Hz)。13C-NMR及DEPT-135 (150 MHz, CD3OD)譜中顯示該化合物有21個(gè)碳信號(hào)，分別為1個(gè)羰基信號(hào)（C174.2），5個(gè)季碳信號(hào)（C137.6, 136.3, 128.6, 109.7, 53.5），7個(gè)叔碳信號(hào)（C123.4, 120.4, 118.9, 112.1, 73.1, 41.1, 27.8），6個(gè)亞甲基信號(hào)（C79.4, 70.1, 35.1, 31.6, 30.8, 21.1），1個(gè)甲基信號(hào)（C13.0），1個(gè)甲氧基信號(hào)（C53.8）。化合物1與已知化合物冠狗牙花堿（coronaridine）[8]比較僅多了16個(gè)質(zhì)量數(shù)，同時(shí)兩者的1H和13C-NMR數(shù)據(jù)相似，主要區(qū)別在于化合物1中與原子相連的C-3、C-5、C-21的化學(xué)位移（C70.1, 79.4, 73.1）向低場(chǎng)移動(dòng)；同時(shí)在HMBC譜中可觀察到，H4.06 (H-5α/5β) 與C109.7 (C-7), 73.1 (C-21) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H4.22 (H-21) 與C136.3 (C-2), 79.4 (C-5), 70.1 (C-3), 35.1 (C-17) 有遠(yuǎn)程相關(guān)，H3.44 (H-3β) 與C35.1 (C-17) 有遠(yuǎn)程相關(guān)（圖2），說明化合物1為coronaridine的氮氧化合物。借助于1D和2D NMR數(shù)據(jù)，對(duì)化合物1的1H-NMR和13C-NMR信號(hào)進(jìn)行了全歸屬（表1）。在化合物1的NOESY譜中可觀察到H4.22 (H-21) 與0.96 (H-18), 1.54 (H-20), 3.41 (H-6α) 有NOE相關(guān)，H1.54 (H-20)與H3.78 (OCH3), 2.96 (H-17α), 1.98 (H-15α) 有NOE相關(guān)，另外H3.13 (H-6β) 與3.44 (H-3β) 有NOE相關(guān)。因此可確定化合物1的相對(duì)構(gòu)型與已知化合物coronaridine一致。

圖2 化合物1的主要1H-1H COSY和HMBC相關(guān)

為了進(jìn)一步確定化合物1的絕對(duì)構(gòu)型，對(duì)化合物1與已知化合物coronaridine進(jìn)行了ECD測(cè)試，比較分析發(fā)現(xiàn)兩者在250 nm處有正的cotton效應(yīng)，在285 nm處有負(fù)的cotton效應(yīng)。化合物1與coronaridine的實(shí)驗(yàn)ECD圖譜基本一致，故確定了化合物1的絕對(duì)構(gòu)型為14, 16, 20, 21。綜合以上理化性質(zhì)與波譜數(shù)據(jù)，將其進(jìn)一步與文獻(xiàn)報(bào)道[9]對(duì)比，確定化合物1為冠狗牙花堿氮氧化物（coronaridine-oxide），為新的天然產(chǎn)物。

表1 化合物1的1H- 和13C-NMR數(shù)據(jù)(600/150 MHz, CD3OD)

Table 1 1H- and 13C-NMR data of compound 1 (600/150 MHz, CD3OD)

碳位δHδC碳位δHδC 2 136.3142.30 (1H, brs)27.8 3α3.79 (1H, m)70.115α1.98 (1H, m)30.8 3β3.44 (1H, m) 15β1.87 (1H, m) 54.06 (2H, m)79.416 53.5 6α3.40 (1H, m)21.117α2.96 (1H, d, J= 4.2 Hz)35.1 6β3.13 (1H, ddd, J= 17.8, 8.5, 4.5 Hz) 17β1.87 (1H, m) 7 109.7180.96 (3H, t, J= 7.4 Hz)13.0 8 128.619a2.13 (1H, m)31.6 97.44 (1H, d, J= 7.9 Hz)118.919b1.91 (1H, m) 107.02 (1H, t, J= 7.9 Hz)120.4201.54 (1H, m)41.1 117.10 (1H, t, J= 7.9 Hz)123.4214.22 (1H, s)73.1 127.29 (1H, d, J= 7.9 Hz)112.1-OCH33.78 (3H, s)53.8 13 137.6C=O 174.2

化合物10：黃色油狀物（甲醇），改良碘化鉍鉀反應(yīng)呈陽性。＋31.5° (0.65, CH2Cl2)；(nm): 220, 282, 335；(cm?1): 3402, 2963, 1728, 1601, 1459, 1386, 756；HR-ESI-MS/:353.185 5[M＋H]+，分子式為C21H24N2O3。1H-NMR (600 MHz, CD3OD): 7.57 (1H, d,= 7.6 Hz, H-9), 7.55 (1H, d,= 7.6 Hz, H-12), 7.36 (1H, td,= 7.6, 1.2 Hz, H-11), 7.22 (1H, td,= 7.6, 1.2 Hz, H-10), 5.54 (1H, q,= 7.1 Hz, H-19), 4.47 (1H, d,= 4.5 Hz, H-3), 4.09 (1H, d,= 17.1 Hz, H-21α), 3.80 (3H, s, OCH3), 3.74 (1H, m, H-5α), 3.53 (1H, m, H-15), 3.23 (1H, m, H-21β), 2.91 (1H, d,= 12.1 Hz, H-17α), 2.71 (2H, m, H-6α, 17β), 2.52 (1H, m, H-14α), 2.50 (1H, m, H-6β), 1.99 (1H, dd,= 14.2, 3.5 Hz, H-5β), 1.90 (1H, m, H-14β), 1.67 (3H, dd,= 7.1, 2.5 Hz, H-18)；13C-NMR (150MHz, CD3OD): 192.1 (C-2), 174.6 (-C=O), 155.9 (C-13), 145.8 (C-20), 140.0 (C-8), 129.4 (C-11), 127.4 (C-10), 126.5 (C-9), 121.6 (C-19), 121.3 (C-12), 63.8 (C-17), 61.5 (C-16), 60.2 (C-7), 55.7 (C-3), 54.3 (C-5), 52.7 (C-21), 52.4 (OCH3), 38.9 (C-6), 35.0 (C-15), 31.4 (C-14), 13.9 (C-18)。以上數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)的對(duì)比[18], 鑒定化合物10為deacetylakuammiline。

4 討論

目前國內(nèi)外對(duì)普約狗牙花的化學(xué)成分研究報(bào)道少，本實(shí)驗(yàn)從普約狗牙花的總生物堿部位分離鑒定了12個(gè)化合物，包括3個(gè)依波加明類生物堿，6個(gè)白堅(jiān)木類生物堿，1個(gè)柯南因-士的寧類生物堿，2個(gè)其他類生物堿。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，單萜吲哚類生物堿具有良好的抗腫瘤活性[21]。化合物2對(duì)乳腺癌SKBR-3細(xì)胞和黑色素瘤C-8161細(xì)胞具有細(xì)胞毒性[22]。化合物4對(duì)胃癌SGC7901細(xì)胞、膽管癌QBC939細(xì)胞、膀胱癌5637細(xì)胞、卵巢癌OC316細(xì)胞、非小細(xì)胞肺癌A549細(xì)胞、肝癌SMMC7721細(xì)胞、腦星形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤U87MG細(xì)胞、乳腺癌MCF-7細(xì)胞、結(jié)腸癌HCT-116細(xì)胞、宮頸癌HeLa細(xì)胞10種腫瘤細(xì)胞株的半數(shù)抑制劑濃度（median inhibition concentration，IC50）在（4.8±0.4）～（22.5±1.4）μg/mL，其中對(duì)SGC7901細(xì)胞的細(xì)胞毒性最強(qiáng)；化合物6和化合物8對(duì)SGC7901細(xì)胞的IC50分別為（13.1±1.0）、（12.1±0.9）μg/mL[16]。化合物11通過誘導(dǎo)Twist1降解來抑制乳腺癌細(xì)胞的遷移和侵襲[23]。本實(shí)驗(yàn)豐富了對(duì)普約狗牙花化學(xué)成分的認(rèn)識(shí)，為闡明其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)提供了數(shù)據(jù)支持，也為它的開發(fā)應(yīng)用提供了科學(xué)依據(jù)。

利益沖突 所有作者均聲明不存在利益沖突

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Alkaloids from twigs and leaves of

CHEN Qiu-ling1, FAN Chun-lin1, 2, AO Yun-lin1, SUN Biao1, YE Wen-cai1, 2, ZHANG Xiao-qi1, 2

1. Institute of Traditional Chinese Medicine & Natural Products, Guangdong Engineering Research Center for Modernization of TCM, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou 510632, China 2. Key Laboratory for Quality Evaluation of TCM, National Medical Products Administration, Guangzhou 510632, China

To study the chemical constituents of the twigs and leaves of(Apocynaceae).The chemical constituents from the twigs and leaves ofwere isolated and purified from by using silica gel, ODS, Sephadex LH-20 column chromatographies, preparative HPLC and TLCThe chemical structures were identified based ontheir physicochemical properties and spectral analysis.Twelve alkaloids were isolated and elucidated as coronaridine-oxide (1), 3-oxocoronaridine (2), 3-oxo-7-coronaridine hydroxyindolenine (3), tabersonine (4), tabersonine-oxide (5), 3-oxotabersonine (6), 5β-hydroxy-3-oxotabersonine (7), lochnericine (8), (+)-voaphylline (9), deacetylakuammiline (10), harmine (11) and caffeine (12).Compound 1 was a new natural product, and compounds 7 and 12 were isolated from the genusforthe first time, while the other compounds were firstly obtained fromforthe first time

Ruiz & Pav.; Apocynaceae; alkaloid; coronaridine-oxide; 5β-hydroxy-3-oxotabersonine; caffeine

R284.1

A

0253 - 2670(2022)06 - 1680 - 08

10.7501/j.issn.0253-2670.2022.06.010

2021-11-03

國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃“中醫(yī)藥現(xiàn)代化研究”（2017YFC1703802）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（U1801287）；國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（82073712）；廣東省科技計(jì)劃項(xiàng)目（2020B1111110004）；廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（20212210005）

陳秋鈴（1995—），女，碩士研究生，研究方向?yàn)橹兴幖疤烊凰幬锘钚猿煞盅芯俊el: 15602282415 E-mail: ChenQiuling0926@163.com

張曉琦，博士，教授，博士生導(dǎo)師。E-mail: xqzhang74@hotmail.com

[責(zé)任編輯 王文倩]