病毒感染與心功能不全的研究進展

韋吉偉

摘要：50多年來，病毒感染被認為是導致包括急性心肌炎、炎性擴張型心肌病和充血性心力衰竭在內的心功能不全疾病的重要因素。本文主要對包括腸道病毒、新型冠狀病毒、細小病毒、丙型肝炎病毒和人類免疫缺陷病毒在內的嗜心性病毒感染導致的心功能不全的機制、臨床表現及治療方案進行討論和總結，為病毒相關性心功能不全的診斷和治療提供參考。

關鍵詞：病毒感染;心功能不全;心臟功能;人類免疫缺陷病毒

【中圖分類號】R 512.91 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）03--01

50多年來，病毒感染被認為是急性心肌炎、炎性擴張型心肌病和充血性心力衰竭等心臟疾病的重要觸發因素，并最終導致心功能不全[1]。迄今為止，已經有幾種嗜心病毒被認為是導致心功能不全的重要原因。主要病毒包括：腸道病毒（包括柯薩奇病毒B3和腺病毒）、新型冠狀病毒（嚴重急性呼吸系統綜合癥冠狀病毒2（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS-CoV-2））、人類細小病毒B19（parvovirus B19，B19V）、丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）和人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）。這些病毒都可以引起具有相似炎癥特征的心肌炎，但不同的病毒導致心肌炎的發病機制、臨床表現和治療方案差異巨大[2]。鑒于此，本次開展對上述病毒感染導致心肌炎和心功能不全的機制、臨床表現及治療方案的綜述，為病毒感染所導致的心功能不全的診療體提供參考。

1 病毒性心功能不全的發病機制、臨床表現及治療

1.1腸道病毒 腸道病毒是單鏈正鏈RNA病毒。無包膜腸道病毒通過糞口途徑傳播導致上呼吸道和下呼吸道感染，心臟是其次要傳染目標。腸道病毒中常見的柯薩奇B病毒和一些腺病毒是急性心肌炎和炎性心肌病的明確病因。這些病毒通過與常見的跨膜受體（柯薩奇病毒和腺病毒受體）結合來感染心肌細胞，進而通過促進病毒復制、干擾心肌細胞翻譯、誘導心肌細胞凋亡、氧化應激并最終導致心肌細胞裂解從而誘導直接心肌損傷，包括細胞骨架破壞，即使在病毒清除后也會觸發不受控制的免疫反應。患者在感染后因心肌功能受損的程度不同具有不同的臨床癥狀，輕度受損時表現為左室功能不全，如勞力性呼吸困難、虛弱、疲勞、體力下降或休息時心絞痛，嚴重受損可導致死亡[3]。

大約50%的腸道病毒誘導或腺病毒誘導的心功能不全可完全康復，沒有殘留損傷，這種自發的腸道病毒清除可顯著改善左心室功能。干擾素β是對持續性腸道病毒感染具有良好的作用。研究表明[4]，使用干擾素β治療可大大降低心內膜中腸道病毒含量并明顯改善心功能不全癥狀，但仍需進一步臨床研究。

1.2 新型冠狀病毒 SARS-CoV-2是一種新型冠狀病毒，于2020年初被確定為COVID-19的病因。感染SARS-CoV-2可導致病毒性肺炎和急性呼吸窘迫綜合征，并顯著增加死亡率。除呼吸道并發癥外，SARS-CoV-2還可引發心功能不全。根據目前數據，約20-36%的COVID-19患者有不同程度的急性心肌損傷，主要表現為心肌肌鈣蛋白T（cTnT）水平升高和惡性心律失常，如室顫、房顫和室上性心動過速等，并且心肌損傷的COVID-19患者死亡率遠高于沒有心肌損傷的患者[5]。

針對COVID-19患者的抗病毒方案仍在進一步研究中，主要包括防止病毒進入宿主細胞的方案（氯喹、羥氯喹、甲磺酸卡莫司他）、蛋白酶抑制劑（洛匹那韋、利托那韋和達蘆那韋）、RNA聚合酶抑制劑（瑞德西韋）和抗細胞因子藥物（如白介素6受體拮抗劑和白介素6抑制劑）[6]。

1.3 人類細小病毒 B19V的基因組是疑似心力衰竭患者心內膜心肌檢查（endocardial myocardial biopsy，EMB）中最常檢測到的病毒種類。一項涉及222名病毒性心肌炎患者的長期隨訪研究顯示，B19V基因組檢測率為56-73%[7]。B19V感染通常發生在兒童時期，表現為感染性紅斑，伴有輕微癥狀甚至無明顯癥狀，并且可以持續到成年時期，因此，B19V感染在成年人群中很普遍，其血清陽性率約為60%[8]。

B19V的非結構蛋白NS1通過病毒和人類基因蛋白質反式激活、誘導細胞周期阻滯和DNA損傷來促進病毒復制和宿主細胞凋亡。已有研究提出了NS1誘導的細胞凋亡、促進炎癥因子釋放和細胞毒性的分子機制。相比之下，衣殼蛋白VP1/2具有磷脂酶A2活性，可促進宿主細胞產生炎癥因子和細胞裂解。B19V具有很強的宿主細胞趨向性，感染僅限于紅細胞系細胞和內皮細胞，因此，B19V感染期間的心臟功能不全被廣泛認為是內皮功能障礙導致炎癥信號改變、細胞凋亡水平增加、凋亡循環內皮微粒數量增加并最終導致冠狀動脈微循環受損的結果，隨后才導致繼發性心肌細胞損傷。除了直接的細胞毒性以外，VP1/2衣殼蛋白和非結構蛋白NS1還可參與自身免疫反應從而影響心功能。

1.4 丙型肝炎病毒 HCV是一種全球普遍存在的RNA病毒，是造成丙型肝炎的原因。越來越多的證據表明，HCV除了影響肝臟以外，也可能在包括心肌炎和擴張型心肌病在內的心臟疾病發病機制中發揮重要作用。HCV的肝外表現，例如混合性冷球蛋白血癥、腎小球腎炎、扁平苔蘚、肌炎等被認為是由于HCV的嗜淋巴性質，伴隨循環免疫復合物的積累、自身免疫反應的激活和宿主免疫反應的調節。據世界衛生組織WHO估計，全世界約有5800萬人患有慢性丙型肝炎病毒感染，而HCV感染在心臟疾病（如心肌炎和擴張型心肌病）患者中的陽性率高達6.3-37%[9]。HCV的主要目標細胞為單核白細胞，尤其是CD68陽性單核-巨噬細胞。HCV感染單核-巨噬細胞可能導致腫瘤壞死因子α（rumor necrosis factor α，TNF-α）大量表達，TNF-α可干擾細胞一氧化氮和鈣離子的生成，引起包括心肌在內的器官炎癥，從而導致心功能不全。直接作用于HCV的抗病毒藥物（如利巴韋林）是慢性HCV感染的有效治療方案，不僅可以用于治療肝臟疾病，還可用于改善如心肌炎和擴張型心肌病導致的HCV相關的心功能不全。

1.5 人類免疫缺陷病毒 在過去的十幾年中， HIV的治療取得了巨大進展。得益于抗逆轉錄病毒療法（anti-retroviral therapy，ART），艾滋病感染者的生存率獲得極大的提高。然而HIV相關心肌病仍然是HIV感染者死亡的重要原因。HIV感染者心力功能不全主要表現為心肌炎，主要特征是與左心室擴張相關的有癥狀的收縮功能障礙，這與HIV的直接影響、機會性感染、自身免疫、營養缺乏或嚴重的免疫抑制有關。HIV作為一種嗜心病毒可直接侵入心肌細胞，導致局部細胞因子釋放，隨后引起B淋巴細胞的擴增而導致心肌炎癥浸潤。

WHO的指南建議無論HIV感染者CD4+T細胞計數如何都應該開始抗病毒治療，目前已有文獻提出HIV相關的心功能不全的輔助療法，例如補充肉堿、硒和多種維生素，以嘗試保護微量營養素缺乏人群的左心室功能。靜脈注射免疫球蛋白（IVIG）也已被證明可以改善患有亞臨床心功能不全的HIV感染者的心臟功能。然而仍需要進一步研究以確定HIV相關的心功能不全的最佳治療方法。

2 小結

病毒感染的直接介導組織損傷，或者繼發的免疫介導組織損傷一直被認為是導致心功能不全的重要可能因素，然而到目前為止，我們對病毒感染相關的心功能不全的發病機制的理解仍然存在不足，但隨著現代生物模型和分子生物學的發展，新的檢測手段和病理學技術的提高，有望在不久的將來解決這些問題。這些技術的發展，將把治療從抗病毒、改善心功能等傳統治療手段，轉變為更加有效的靶向治療，從而能很好的改善這部分患者的預后。

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