舌下含服脫敏劑對兒童咳嗽變異性哮喘的療效研究

馬冬均 盧俊 王蓉梅 張靜

摘要： 目的：探討粉塵螨舌下免疫治療（SLIT）對于粉塵螨過敏咳嗽變異性哮喘的治療機理及臨床療效的作用。 方法：選取粉塵螨過敏的咳嗽變異性哮喘56例初始治療者，隨機分為治療組和對照組，觀察咳嗽癥狀評分、治療組治療前、治療后12個月總IgE、粉塵螨特異性IgE（sJgE）、粉塵螨特異性IgG4（sJgG4），治療前及治療后1、2、6、12個月呼出氣一氧化氮（FeNO）及復發性，同期記錄不良反應。通過收集的數據進行統計分析，探討SLIT對于兒童咳嗽變異性哮喘的治療機理及臨床療效。結果：兩組患兒于治療前、治療后1、2個月咳嗽癥狀評分無明顯差異性（P>0.05），治療后6、12個月治療組評分低于對照組，兩組統計學差異明顯（P<0.05）;兩組治療前與治療后1、2、6、12個月統計學均存在明顯差異性（P<0.05）。治療前與治療后12個月時血清總IgE、塵螨特異性IgE結果統計學無明顯差異性（P>0.05）;治療后12個月時塵螨特異性IgG4高于治療前，統計學差異明顯（P<0.05）;治療組與對照組治療前及治療后1、2、6、12個月FeNO結果統計學均存在明顯差異性（P<0.05）;組間比較治療后1、2個月FeNO統計學無明顯差異（P>0.05），6、12個月治療組FeNO低于對照組，統計學差異明顯（P<0.05）;治療組治療期間2人次復發，對照組11人次復發，兩組復發人次統計學差異明顯（P<0.05）;兩組均為出現嚴重不良反應，僅治療組有3名患兒出現輕度蕁麻疹。結果：SLIT對兒童咳嗽變異性哮喘療效顯著，尤其適用于兒童，FeNO對兒童咳嗽變異性哮喘的評估、療效判定具有獨特的優勢，值得推廣。

關鍵詞：舌下免疫治療;咳嗽變異性哮喘;粉塵螨sIgE; 粉塵螨sIgG4;呼出氣一氧化氮

【中圖分類號】R256.12 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）03--02

兒童支氣管哮喘近來明顯增加，約每10年增長50%[1]，已成為兒童最常見的慢性呼吸系統疾病，咳嗽變異性哮喘這一特殊類型的哮喘也隨之增加明顯，目前為兒童慢性咳嗽的最主要的病因[2]，臨床上以吸入糖皮質激素為基礎的治療取得良好的效果，但具體療程不明確，停藥后部分患兒病情反復，患兒家長不易接受，給臨床規范治療帶來很多困難。本研究對塵螨過敏的咳嗽變異性哮喘患兒，在常規藥物治療的基礎上加用舌下含服標準化粉塵螨滴劑 （浙江我武生物科技股份有限公司暢迪 ） ，觀察其臨床療效及安全性，現匯報如下。

1. 資料與方法

1.1 一般資料 對我院2018年3月至2020年4月咳喘診治科門診收治的咳嗽變異性哮喘患兒作為研究對象，均符合中華醫學會兒科學分會呼吸學組、《中華兒科雜志》編輯委員會制定的兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）中兒童咳嗽變異性哮喘診斷標準[3]。其中血清總IgE>200KU/L且塵螨特異性IgE>3.5KU/L者56名，年齡為6歲3月～11歲5月，隨機分為治療組30名和對照組26名，兩組性別、年齡及病情無差異性，本研究經過我院倫理委員會審批通過，兩組患兒監護人對本研究知情并簽署知情同意書。

1.2 方法 兩組患兒均按照兒童支氣管哮喘診斷與防治指南（2016年版）[3]治療方案，治療初期給與吸入沙美特羅/替卡松100/50ug（葛蘭素史克公司），一日兩次，儲霧罐輔助吸入硫酸沙丁胺醇氣霧劑100ug/噴，一次一噴，一日兩次，兩周后停用沙丁胺醇氣霧劑，繼續規范吸入沙美特羅/替卡松共8周，若停止治療后復發，則重新沙美特羅/替卡松治療8周，必要時使用硫酸沙丁胺醇氣霧劑。治療組在開始治療后2周，聯合給予標準化粉塵螨滴劑，第1周使用暢迪1號 （ 粉塵螨變應原活性蛋白濃度為1μg/ml），第 2 周使用暢迪 2 號 （ 粉塵螨變應原活性蛋白濃度為10μg/ml），第 3 周使用暢迪 3 號 （ 塵螨變應原活性蛋白濃度為100μg/ml），暢迪1、2、3號每周7 d的劑量依次為 1、2、3、4、6、8、10 滴。第4周使用暢迪4號（粉塵螨變應原活性蛋白濃度333μg/ml），1次/d，3滴/次。中途如停服4周以上則要從最初開始重新服用。治療中患兒若出現嚴重的局部、全身反應，則停止治療或減少劑量。持續治療1年。

1.3觀察指標

1.3.1咳嗽癥狀積分：根據《咳嗽的診斷與治療指南（2015 版）》[4]標準，日夜間咳嗽癥狀積分均分為4級，其中日間咳嗽癥狀積分為：無咳嗽計0分，偶有短暫咳嗽計1分，頻繁咳嗽，輕度影響日常活動計2分，頻繁咳嗽，嚴重影響日常活動計3分;夜間咳嗽癥狀積分為：無咳嗽計0分，入睡時短暫咳嗽或偶有夜間咳嗽1分，因咳嗽輕度影響夜間睡眠計2分，因咳嗽嚴重影響夜間睡眠計3分。觀察日夜間咳嗽積分總和。

1.3.2 兩組治療前與治療后6、12個月血清總IgE、塵螨特異性IgE（采用瑞典immunoCAP250

體外檢測系統檢測）、粉塵螨特異性IgG4（采用ADVIA Centaur Immunoassay檢測系統）的檢測數據。

1.3.3 兩組治療前及治療后1、2、6、12個月FeNO（采用無錫市尚沃醫療電子股份有限公司生產的納庫侖呼氣分析儀）的檢測數據。

1.3.4 復發性：觀察治療期間兩組患兒咳嗽變異性哮喘的復發結果。

1.3.5 安全性：觀察治療隨訪期間不良反應。

1.4 統計方法 應用 SPSS 18.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料以（x±s）表示兩組間比較采用獨立樣本 t 檢驗，組內比較采用配對 t 檢驗;計數資料分析采用χ2 檢驗。以 P<0.05 為差異有統計學意義。

2. 結果

2.1咳嗽癥狀評分

兩組患兒間于治療前、治療后1、2個月咳嗽癥狀評分無明顯差異性（P>0.05），治療后6、12個月治療組評分低于對照組，兩組統計學差異明顯（P<0.05）;兩組治療前與治療后1、2、6、12個月統計學均存在明顯差異性（P<0.05）（表1）。

2.2血清總IgE、塵螨特異性IgE 、塵螨特異性IgG4

治療組治療前與治療后12個月時血清總IgE、塵螨特異性IgE結果統計學無明顯差異性（P>0.05）;治療組治療后12個月時塵螨特異性IgG4高于治療前，統計學差異明顯（P<0.05）（表2）。對照組治療前后總IgE、sIgE、sIgG4結果統計學無差異。

2.3 FeNO

治療組與對照組治療前及治療后1、2、6、12個月FeNO結果統計學均存在明顯差異性（P<0.05）;組間比較治療后1、2個月FeNO統計學無明顯差異（P>0.05），6、12個月治療組FeNO低于對照組，統計學差異明顯（P<0.05）（表3）。

2.4 復發性

治療組治療期間2人次復發，對照組11人次復發，兩組復發人次統計學差異明顯（P<0.05）。

2.5 安全性

兩組均未出現嚴重不了反應，僅治療組有3名患兒接受治療期間出現輕度蕁麻疹，給與氯雷他定治療后恢復。

3. 討論

兒童咳嗽變異性哮喘的治療目前主要是基于吸入糖皮質激素為基礎的個體化治療，隨著我國兒童慢性咳嗽指南的發布及推廣，廣大兒科醫生對于該病的診治有了明顯的提高，但對于這一特殊類型的哮喘，吸入糖皮質激素的具體療程存在爭議，導致該病的復發性相對較高。由于兒童支氣管哮喘絕大多數為I型速發型變態反應，近年對于過敏原較為明確的支氣管哮喘患兒的特異性免疫治療研究較多，但其作用機理尚未完全明確。本研究針對粉塵螨導致的咳嗽變異性哮喘在規范吸入糖皮質激素治療的基礎上聯合舌下含服標準化粉塵螨滴劑治療12個月，結果顯示在臨床癥狀、病情反復方面均有較好的臨床效果。

舌下免疫治療的機制近年來研究較多，普遍認為可能與皮下注射免疫治療機理相似，誘導產生保護性抗體 IgG4，從而降低體內特異性 IgE 的水平，調節的TH1/TH2的平衡。有學者研究發現舌下免疫治療還能降低患者皮膚黏膜局部炎癥效應細胞的募集和活性[5]。有報道顯示過敏性哮喘和變應性鼻炎患者經1～2年的特異性免疫治療后，其血清粉塵螨sIgG4顯著增高，而此時血清粉塵螨sIgE無顯著變化[6]，一般SLIT進行2～3年后sIgE才會逐漸緩慢降低[7]，至于患者對變應原的敏感性得到改善可能需要更長時間的治療[8]。本研究也顯示對于咳嗽變異性哮喘患兒給予舌下含服標準化粉塵螨滴劑脫敏治療后12個月特異性IgG4較治療前m明顯升高，總IgE、粉塵螨sIgE較治療前比較無明顯差異。本研究顯示治療組病情復發人次明顯低于對照組，并且未出現明顯不良反應，也顯示SLIT通過特異性免疫治療誘導產生sIgG4，阻斷過敏反應，可以達到較長期的臨床療效。

一氧化氮是機體氣道上皮細胞產生的一種生物調節因子，氣道在過敏原刺激下，誘導型一氧化氮合酶表達增加，致氣道內的一氧化氮增加，目前FeNO被認為是氣道Ⅱ型炎癥的重要生物標志物。Alving 等 [9]于1993年首次發現哮喘患者 FeNO 水平顯著高于健康對照組，此后利用FeNO 反應氣道炎癥這一種檢測手段被逐漸應用于臨床。美國胸科協會（ATS）[10]發表了FeNO檢測的標準規程，確定了不同年齡段FeNO的參考區間，大大推動了FeNO 作為氣道炎癥指標的臨床應用價值。我國近年來FeNO技術也在臨床得到廣泛使用，發布了兒童呼出氣一氧化氮檢測及臨床應用專家共識（2021版）[11]，筆者也參與了中國6～18歲學齡兒童與青少年呼出氣一氧化氮正常值的多中心研究[12]。本研究發現治療組與對照組FeNO結果治療后與治療前比較明顯降低，為臨床判斷咳嗽變異性哮喘很好的觀察指標，治療組6、12個月后FeNO結果明顯低于對照組，顯示出可以作為特異性免疫治療療效的判定指標的價值。因為兒童咳嗽變異性哮喘肺功能指標常常處于正常范圍，規范、長期FeNO的檢測可能有更好的價值，是否可以作為病情復發的預測指標還需要進一步的研究。

綜上所述，兒童免疫系統發育尚未成熟，免疫治療效果可能優于成人，對于過敏原明確的患兒提早給予特異性免疫治療達到對變應原的免疫力，可以很好的改善患兒的過敏癥狀，甚至可以改變過敏性疾病的發展。舌下含服脫敏這一安全、有效、便利的治療方法尤其適合兒童，值得在兒科大力推廣。因為兒童群體的特殊性，肺功能檢測配合欠佳，而呼出氣一氧化氮測定無創、簡單、可重復性好，顯示出在兒童呼吸系統過敏性疾病應用方面的良好前景。

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作者簡介：馬冬均，性別：男，1973年，籍貫（省市）：新疆烏魯木齊，民族：漢族，，學歷：大學，烏魯木齊市兒童醫院，咳喘診治中心，主任醫師 碩士研究生導師，研究方向：兒童呼吸與變態應性疾病臨床及基礎研究

基金項目：烏魯木齊市科技局資助項目（Y161310017）

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