血清糖類抗原19-9、內皮細胞特異性分子1及C反應蛋白與白蛋白比率對結直腸癌患者的診斷與預后的價值

潘 巖, 李潤浦, 徐洋濤, 王艷麗, 田志剛, 馬勝輝

(1. 河北省保定市第二中心醫院 腫瘤科, 河北 保定, 072750;2. 河北省保定市第二中心醫院 泌尿外科, 河北 保定, 072750;3. 河北省保定市第二中心醫院 檢驗科, 河北 保定, 072750;4. 河北省承德市中心醫院 腫瘤外科, 河北 承德, 067000)

結直腸癌屬于全球癌癥相關死亡事件的主要原因[1]。現今臨床應用的腫瘤標志物一般特異性不高, 單獨檢測難以作為結直腸癌的診斷依據[2], 故發現診斷價值更高的血清學指標進行結直腸癌診斷及預后評估具有重要意義。糖類抗原19-9(CA19-9)為當前結直腸癌篩查常用腫瘤標志物，但單獨診斷效果并不理想[3]。研究[4]表明，惡性腫瘤(包括卵巢癌、肺癌以及口腔癌等)患者內皮細胞特異性分子1(ESM-1)處于過度表達狀態，結直腸癌患者組織以及血清ESM-1亦有異常表達改變。既往有關血清ESM-1檢測用于結直腸癌臨床診斷及其與患者預后關系的研究較少。炎癥細胞與其分泌的炎癥因子可為腫瘤的發生發展提供良好環境[5]。C反應蛋白(CRP)為主要炎癥指標，大部分腫瘤患者均有升高趨勢[6]。白蛋白(ALB)能夠反映營養狀況，而癌癥患者蛋白質代謝存在異常。研究[7]證實, C反應蛋白與白蛋白比率(CRP/ALB)能夠用于多種腫瘤患者預后評估。但關于CRP/ALB對結直腸癌診斷價值的研究鮮少。本研究探討CA19-9、ESM-1及CRP/ALB對結直腸癌的診斷價值及與臨床病理特征、生存時間的關系，現報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年2月—2019年10月收治的86例結直腸癌患者(結直腸癌組)。納入標準: 與結直腸癌診斷標準[8]相符，具有手術適應證，接受根治性手術，經手術病理證實者; 初診患者; 具有完整臨床資料者; 精神意識正常者。排除標準: 合并自身免疫性疾病、血液系統疾病、嚴重臟器疾病等患者; 其他腫瘤患者或者結直腸癌復發患者; 合并感染性疾病者; 術前接受放化療者; 失訪者。另選取同期結直腸良性病變患者50例(經臨床觀察、內鏡與病理檢查證實，納入良性病變組)與體檢健康者(對照組)50例。所有研究對象均自愿簽署知情同意書。研究符合《赫爾辛基宣言》原則。3組性別、年齡、體質量指數(BMI)等基線資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 3組基線資料比較

1.2 方法

在結直腸病變患者治療前、健康體檢者體檢時，采集空腹靜脈血3 mL, 將其室溫放置1 h后，以2 500轉/min的速率離心15 min, 離心半徑16 cm, 分離血清樣本，于-80 ℃冰箱中存儲待測。

1.3 觀察指標

應用全自動生化分析儀(西門子ADVIA2400)以酶聯免疫吸附法進行CA19-9、ESM-1水平測定，以免疫比濁法進行CRP水平檢測，并以溴甲酚綠法進行ALB測定。以受試者工作特征(ROC)曲線分析中的截斷值為各指標界值，達到界值為高水平。結直腸癌患者術后接受定期隨訪，記錄其18個月內生存情況。

1.4 統計學分析

2 結 果

2.1 3組CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較

結直腸癌組血清CA19-9、ESM-1水平高于良性病變組和對照組，差異有統計學意義(P<0.05); 結直腸癌組CRP/ALB高于良性病變組，且良性病變組高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較

2.2 CA19-9、ESM-1、CRP/ALB對結直腸癌的診斷價值

CA19-9診斷敏感度為67.42%, 特異度為76.03%; ESM-1敏感度為67.42%, 特異度為86.01%; CRP/ALB敏感度為84.92%, 特異度為90.04%; 三者聯合診斷敏感度為94.18%, 特異度為85.75%。見圖1、表3。

表3 CA19-9、ESM-1和CRP/ALB對結直腸癌的診斷價值

2.3 不同臨床病理特征患者CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較

CA19-9不同水平患者在淋巴結轉移、遠處轉移方面比較，差異有統計學意義(P<0.05); ESM-1不同水平患者在TNM分期、遠處轉移方面比較，差異有統計學意義(P<0.05); CRP/ALB不同水平患者在腫瘤分化程度、TNM分期、淋巴結轉移、遠處轉移方面比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同臨床病理特征患者CA19-9、ESM-1、CRP/ALB比較[ n(%)]

2.4 CA19-9、ESM-1、CRP/ALB與病理特征的關系

CA19-9與淋巴結轉移、遠處轉移相關(P<0.05), ESM-1與TNM分期、遠處轉移相關(P<0.05), CRP/ALB與腫瘤分化程度、TNM分期、淋巴結轉移及遠處轉移相關(P<0.05)。見表5。

表5 CA19-9、ESM-1、CRP/ALB與病理特征的關系

2.5 生存分析

86例患者中位隨訪時間為17個月，死亡14例(16.28%); CA19-9高水平患者中位生存時間為16.02個月, CA19-9低水平患者中位生存時間為17.78個月; ESM-1高水平患者中位生存時間為16.17個月, ESM-1低水平患者中位生存時間17.64個月; CRP/ALB高水平患者中位生存時間為16.27個月, CRP/ALB低水平患者中位生存時間為17.45個月; CA19-9高水平、ESM-1高水平、CRP/ALB高水平患者中位生存時間分別短于CA19-9低水平(χ2=9.890,P=0.002)、ESM-1低水平(χ2=6.566,P=0.010)、CRP/ALB低水平患者(χ2=5.494,P=0.020)。見圖2、圖3、圖4。

2.6 預后COX回歸分析

分化程度、TNM分期、遠處轉移、CA19-9、ESM-1、CRP/ALB為結直腸癌預后影響因素(P<0.05)。見表6。

表6 患者預后COX回歸分析

3 討 論

正常情況下，人體CA19-9較少，其微量分布于肝臟組織、腸道、膽組織與胰腺中，隨著消化道腫瘤的出現，其表達水平升高[9]。本研究中，結直腸癌組血清CA19-9水平顯著高于其余2組，與上述研究相符，證實結直腸癌患者血清CA19-9表達水平異常升高。既往研究[10]表明, CA19-9檢測在胃癌、胰腺癌、腸癌、膽系癌以及肝癌等診斷中具有突出優勢，能夠作為消化系統惡性腫瘤的輔助診斷指標，但其單獨診斷特異度低。ESM-1屬于蛋白多糖，主要由內皮細胞合成，可參與細胞黏附的調節以及腫瘤進展等過程[11]。CRP/ALB常用于系統性炎癥評估，當前研究[12]已明確其與腫瘤的關系，并認為其可用于預后評估。本研究中，結直腸癌組血清ESM-1、CRP/ALB較其余2組顯著更高，表明ESM-1、CRP/ALB可能有利于結直腸癌的篩查。以往關于CRP/ALB對結直腸癌診斷價值的研究鮮少，本研究創新性進行ROC曲線分析發現,CA19-9、ESM-1、CRP/ALB聯合診斷AUC為0.961, 大于各指標單獨檢測，且診斷敏感度與特異度達94.18%、85.75%, 具有較高診斷效能。

CA19-9與結直腸癌肝轉移有關，能夠用于腫瘤病理特征評估[13]。研究[14]指出, CA19-9表達水平和結直腸癌患者淋巴結轉移以及腫瘤分期存在緊密聯系。本研究發現, CA19-9與淋巴結轉移、遠處轉移有關，但在腫瘤TNM分期方面無顯著差異。這可能與本次研究病例來源不同、樣本量較少等有關，有待后續增加樣本、擴大病例選取范圍進一步研究驗證。相關研究[15-16]表明, ESM-1表達情況與惡性腫瘤患者預后、是否遠處轉移有關，并猜測其可能成為預測患者預后的新型血清學標志物。本研究中，結直腸癌患者ESM-1表達與TNM分期、遠處轉移有關，與上述研究基本一致。ESM-1表達于腫瘤內皮細胞中，主要通過加快細胞增殖、加快淋巴管與血管產生、誘發免疫抑制反應等機制促進腫瘤病灶形成與發展[17-18]。同時，經siDNA沉默腫瘤細胞里面ESM-1基因，可對結直腸癌細胞遷移與侵襲產生抑制作用，且能通過抑制蛋白激酶B(Akt)/核因子κB(NF-κB)信號通路加快結直腸癌細胞凋亡[19]。CRP/ALB越高，表明機體炎癥越嚴重，營養狀態越差，因此抗腫瘤免疫力越差[20-21]。研究[22-23]指出, CRP/ALB高與腫瘤患者淋巴結轉移、腫瘤臨床分期顯著相關。本研究顯示, CRP/ALB與結直腸癌分化程度、TNM分期、淋巴結轉移及遠處轉移有關。癌癥相關炎癥主要特征為病灶組織內炎癥因子合成及炎癥細胞浸潤，導致組織重塑、修復以及血管生成，對癌癥進展與轉移產生促進作用[24-26]。本研究經生存分析創新性發現，高水平CA19-9、ESM-1、CRP/ALB患者術后中位生存時間顯著更短，且COX回歸分析發現，分化程度、TNM分期、遠處轉移、CA19-9、ESM-1、CRP/ALB為結直腸癌預后影響因素，該結果與病理特征分析趨勢基本一致，證實CA19-9、ESM-1、CRP/ALB與患者預后有關，可用于預后評估。

綜上所述，血清CA19-9、ESM-1聯合CRP/ALB對結直腸癌的診斷效能較各指標單獨檢測更優，且均與腫瘤發生發展及患者術后生存時間密切相關，其檢測結果可為結直腸癌的臨床診斷、病情及預后評估提供重要依據。但本研究樣本量較少，且為單中心研究，還需擴大樣本進行多中心研究進一步補充論證。