小而密低密度脂蛋白膽固醇預測老年冠心病患者主要不良心血管事件的價值

鄧俊杰, 呼靖宣, 李興華, 路 瑤

(1. 新疆醫科大學第二附屬醫院 檢驗科, 新疆 烏魯木齊，830028;2. 新疆醫科大學第七附屬醫院 檢驗科, 新疆 烏魯木齊, 830028;3. 新疆醫科大學第二附屬醫院 內分泌科, 新疆 烏魯木齊, 830028)

2018年《中國心血管病報告》[1]顯示，中國居民死亡的首要原因是心血管疾病，而冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)則是心血管疾病死亡的主要原因。不健康的生活習慣、血脂異常、高血壓和糖尿病仍然是中國冠心病患者預后差的主要影響因素[2]。然而，僅僅依靠控制、監測這些指標來預防和改善冠心病的預后顯然是不夠的，通過長期的觀察發現，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)達到正常水平的人群仍有發生心血管事件的殘余風險，這是因為LDL-C的亞類即小而密低密度脂蛋白膽固醇(sdLDL-C)具有較長的半衰期，在血液循環中較難被清除，相較于其他致病物質更容易損傷血管內皮細胞[3]。既往研究[4]顯示冠心病患者長期服用他汀類降脂藥物可有效降低低密度脂蛋白膽固醇(LDL)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)等血脂指標，也有關注sdLDL-C與冠心病的相關性研究[5]。目前，國內外研究對血清sdLDL-C水平能否作為老年冠心病患者預后的獨立危險因素缺乏系統性研究和分析。本研究通過1年的隨訪調查統計冠心病患者發生主要不良心血管事件(MACE)的情況，重點分析sdLDL-C對老年冠心病患者的預后價值，現將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019年10月—2020年10月新疆醫科大學第二附屬醫院心內科收治的經過影像學檢查確診為冠心病并以心臟病學會最新發布的診斷指南為標準[6]且規律(1次/d)、長期服用(>6個月)他汀類藥物的患者為服用他汀組(n=40), 經過影像學檢查確診為冠心病但未服用他汀類藥物的患者為未服用他汀組(n=40), 以及同時期新疆醫科大學第二附屬醫院老年體檢康復中心的年齡、性別相匹配的患者為對照組(n=40)。納入標準: ① 冠心病經影像學檢查且符合目前冠心病的診斷標準者; ② 年齡>65歲者。排除標準: ① 合并嚴重的肝、腎功能不全者; ② 合并嚴重的心功能不全及心肌病者; ③ 合并遺傳性高脂血癥者; ④ 患有嚴重感染或惡性腫瘤者; ⑤ 患有自身免疫性疾病者。3組受試者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05), 具有可比性，見表1。本研究為隊列研究，經本院倫理委員會審核批準，納入的研究對象簽署知情同意書。

表1 3組受試者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 標本的采集與處理: 冠心病患者入院后次日清晨采集空腹(禁食12 h)靜脈血，對照組體檢當日清晨采集空腹(禁食12 h)靜脈血，抽血過程嚴格按照標準化操作規范進行，標本采集后及時送往檢驗科，由專業檢驗技術人員嚴格按照檢測儀器及試劑說明書進行操作，所有標本都應避免發生溶血、脂血。檢測儀器為邁瑞自動化生化檢測儀BS-2000, 測定TG、TC、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、LDL-C、sdLDL-C等項目; TG的檢測方法為磷酸甘油氧化酶法; TC的檢測方法為膽固醇酯酶法; HDL-C、LDL-C采用第三代均相測定法; sdLDL-C的檢測方法采用過氧化物酶法。使用試劑為邁瑞公司提供的廠家配套試劑，校準品、質控品必須使用當日進行配制，各項目檢測前均采用低、中、高值質控進行室內質控，以保證實驗的準確性。

1.2.2 預后評估: 患者入院后均予以對癥治療，出院后采用電話隨訪，隨訪頻率為1次/月，詢問患者近期身體狀況，結合門診復診，必要時重復進行冠狀動脈造影，以1年內出現MACE(心源性死亡、靶血管重建、急性心力衰竭入院、再發心絞痛、心肌梗死等)的單一事件作為觀察終點。

1.3 觀察指標

① 比較3組sdLDL-C、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、TG、TC、HDL-C、LDL-C、脂蛋白(a)[Lp(a)]、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR); ② 根據MACE情況將冠心病患者分為發生MACE組和未發生MACE組，并比較2組sdLDL-C、Lp-PLA2、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Lp(a)、NLR水平; ③ 分析導致冠心病患者發生MACE的危險因素。

1.4 統計學方法

2 結 果

2.1 冠心病各組與對照組一般資料比較

服用他汀組、未服用他汀組與對照組的年齡、性別、同型半胱氨酸(HCY)、NLR的差異無統計學差異(P>0.05), 而未服用他汀組與服用他汀組、對照組的sdLDL-C、Lp-PLA2、TG、TC、HDL-C、LDL-C、Lp(a)的水平差異有統計學意義(P<0.05), 見表2。

表2 冠心病各組與對照組一般資料比較中位數(四分位間距)] mmol/L

2.2 相關性分析

Pearson相關性分析顯示，所有冠心病患者血清sdLDL-C水平與LDL-C、TG、TC均呈顯著正相關(P<0.05); 服用他汀類藥物者血清sdLDL-C水平與TC、LDL-C均呈顯著正相關(P<0.05); 未服用他汀類藥物者血清sdLDL-C水平與TC、LDL-C均呈顯著正相關(P<0.05); 對照人群血清sdLDL-C水平與LDL-C、TG、TC均呈顯著正相關(P<0.05)。見表3。

表3 血清sd-LDL與其他指標的相關系數

2.3 sdLDL-C預測冠心病患者發生MACE的價值及多因素Logistic回歸分析

80例冠心病患者分為發生MACE組25例和未發生MACE組55例, MACE在冠心病患者中的發生率為31.25%; 發生MACE組中，心源性死亡2例，靶血管重建3例，急性心力衰竭3例，再發心絞痛入院治療13例，心肌梗死4例。發生MACE的冠心病患者中，未服用他汀類降脂藥患者比率更高，且發生MACE組患者血清sdLDL-C、TC、LDL-C、Lp(a)水平高于未發生MACE組患者，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 發生MACE組與未發生MACE組相關指標比較中位數(四分位間距)]

在校正了年齡、性別、TC、TG、LDL-C等指標的影響后，冠心病患者血清sdLDL-C(OR=5.677, 95%CI=1.008～31.983,P=0.049)、Lp(a)(OR=1.007, 95%CI=1.001～1.013,P=0.015)水平是發生MACE的獨立危險因素，而sdLDL-C預測對照人群MACE發生情況的價值并不明顯，見表5。

表5 冠心病患者發生MACE的獨立風險因素分析

3 討 論

研究[7]顯示, sdLDL-C是一種近期發現的與心血管疾病密切相關的血脂指標，除了對心血管具有影響外, sdLDL-C在多種常見的慢性常見病的病理生理過程中也起著重要作用，并在肝病、代謝綜合征和肥胖中發揮重要作用。在臨床逐步的實踐中，應考慮將sdLDL-C作為常規血脂檢測的補充，以改善對心血管疾病的管理，以及疾病進展的危險因素的評估。根據目前的專家共識[8], 根據血漿低密度脂蛋白(LDL)分型定義了A和B兩種主要表型, A/B表型介于兩者之間, A型以大而輕低密度脂蛋白(lbLDL)為主, B型以sdLDL為主，目前sdLDL-C被認為是冠心病(CHD)的危險因素。

本研究發現，與對照人群相比，未服用他汀類藥物的冠心病患者sdLDL-C的基線水平更高，而口服他汀類藥物的冠心病患者和對照人群的sdLDL-C等血脂相關指標水平相近。既往研究[9-10]評估了他汀類藥物對sdLDL-C的影響，他汀類藥物治療可能導致低密度脂蛋白顆粒大小增加，采用貝特類藥物治療也會增加LDL顆粒大小并降低心血管疾病風險，另外一些研究報告稱，他汀類藥物治療與LDL大小增加無關。此外，本研究并未發現老年患者的性別和年齡對sdLDL-C水平有影響，只有TC、TG、LDL-C的水平與sdLDL-C存在正相關。在1年的隨訪調查中發現，長期規律的服用他汀類藥物可以有效降低患者發生MACE的風險，但本研究對混雜因素的控制并不完善，因此需要后期繼續完善實驗的設計，對他汀類藥物的劑量、廠家等因素進行標準化。

本研究多元回歸分析發現，除了傳統的心血管危險因素外, sdLDL可能是冠心病發生MACE的重要的獨立危險因素。目前，臨床仍然將LDL-C作為控制血脂異常的核心指標，但有研究[11-13]認為sdLDL-C預測冠心病發生MACE的效果優于LDL-C, 這與本研究的結果一致。本研究分析發現, sdLDL-C每升高1.0 mmol/L, 冠心病患者發生MACE的可能性提高5.677倍，因而對sdLDL-C的及時檢測和控制能極大地改善患者的預后。研究[14-16]認為Lp-PLA2也是冠心病患者發生MACE的獨立危險因素，但本研究并未發現Lp-PLA2可以作為冠心病患者發生MACE獨立危險因素的證據，對于這些在研究中造成的差異性結果，需要進一步的研究來分析。本研究仍存在樣本量少且對患者預后隨訪的時間較短等不足，在今后的研究中應加大樣本量，采用雙盲的隨機對照實驗來驗證sdLDL-C與冠心病患者發生MACE的關系。

綜上所述，長期規律服用他汀類藥物可有效降低冠心病患者血清sdLDL-C、Lp-PLA2、TG、TC、LDL-C、Lp(a)水平，提高HDL-C水平，其中sdLDL-C、Lp(a)水平可作為評估冠心病患者發生MACE的獨立危險因素。