全反式維甲酸聯合亞砷酸誘導化療治療復發性APL的效果

楊 曉

河南科技大學第一附屬醫院，河南省洛陽市 471000

急性早幼粒細胞白血病(Acute promyelocytic leukemia，APL)主要臨床特征為急性出血，病情進展迅速，預后差。目前臨床治療APL一線藥物以阿糖胞苷、蒽環類為主，聯合全反式維甲酸(All trans retinoic acid，ATRA)，疾病緩解率可達90%左右[1]。但部分患者在鞏固、維持治療后，仍會發生疾病復發，且對藥物產生耐藥，影響誘導化療效果[2]。亞砷酸為砒霜的主要成分，能誘導APL細胞凋亡，清除患者體內APL啟動細胞[3]。鑒于此，本文就ATRA聯合亞砷酸誘導化療在復發性APL治療中的效果做以下分析。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年4月—2020年4月在我院接受ATRA+蒽環類藥物誘導化療的45例復發性APL患者的臨床資料，將其納入對照組；將同期我院接受ATRA+蒽環類藥物+亞砷酸誘導化療的45例復發性APL患者納入觀察組。觀察組中男25例，女20例；年齡31～58歲，平均年齡(44.58±3.24)歲；體重指數19.2～24.5，平均體重指數21.43±1.25。對照組中男28例，女17例；年齡30～58歲，平均年齡(44.52±3.19)歲；體重指數19～24.8，平均體重指數21.39±1.21。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，有可比性。

1.2 入選標準 (1)納入標準：①符合《內科學》中[4]APL診斷標準；②病史資料、血常規、細胞遺傳學、骨髓細胞形態學檢查結果完整。(2)排除標準：①生存期<6個月；②高危APL；③合并其他惡性腫瘤；④嚴重臟器功能異常；⑤因無法耐受化療不良反應而停止用藥。

1.3 方法 對照組采用ATRA+蒽環類藥物誘導化療，具體方案：第3～5天口服去甲氧柔紅霉素(國藥準字H20040600，無錫輝瑞制藥有限公司，規格：10mg)8～12mg/m2；口服ATRA(重慶華邦制藥股份有限公司，國藥準字H20010126，規格：10mg)20mg/m2，1次/d，以連續治療28d為1個療程。觀察組采用ATRA+蒽環類藥物+亞砷酸誘導化療，具體方案：ATRA、去甲氧柔紅霉素用法用量同對照組，另靜脈滴注亞砷酸(哈爾濱醫大藥業股份有限公司，國藥準字H20030347，規格：5ml∶5mg)0.16mg/kg+0.9%氯化鈉注射液300ml，1次/d，以連續治療28d為1個療程。

1.4 評價指標 (1)治療28d后，參照《血液病診斷及療效標準》評估療效[5]，血液學完全緩解：APL癥狀體征消失，血小板<450×109/L，白細胞計數(WBC)中無幼稚細胞，且<10×109/L；遺傳學完全緩解：骨髓中Ph(+)細胞消失。(2)記錄患者治療1個療程期間的心肌損傷、胃腸道反應、口腔干燥、頭痛及肝功能異常發生情況。

2 結果

2.1 臨床療效 治療28d后，觀察組血液學完全緩解率、遺傳學完全緩解率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組近期療效比較[n(%)]

2.2 不良反應發生情況 治療期間，兩組患者心肌損傷、胃腸道反應、口腔干燥、頭痛及肝功能異常發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應發生情況比較[n(%)]

3 討論

APL為急性髓系白血病中M3型，具有獨特的細胞遺傳學及形態學特征，在急性白血病中具有較高的惡性程度，且復發率較高[6]。目前治療復發性APL以誘導化療為主，通過聯合多種藥物，抑制腫瘤細胞繁殖，以達到短期內改善復發性ALP患者臨床癥狀的目的。

蒽環類藥物治療APL的敏感性較高，為臨床一線用藥，但在殺滅白細胞的過程中，易引起彌散性血管內凝血，加重患者出血癥狀，影響治療效果及預后[7-8]。ATRA為維生素A衍生物，主要以早有粒白血病基因(PML)-維甲酸α受體(RARα)蛋白的RARα部分為作用靶點，通過促使半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3活化，對PML-RARα進行剪切[9-10]。但單用ATRA時，不僅會使患者出現各種不良反應，也會引起耐藥情況；同時由于ATRA無法抑制白細胞病態增殖，易導致病情復發[11]。本文結果顯示，治療28d后，觀察組血液學完全緩解率、遺傳學完全緩解率高于對照組，ATRA聯合亞砷酸及誘導化療可顯著提高復發性APL患者血液學及遺傳學療效。分析原因在于，低濃度的亞砷酸對APL細胞能起到促進分化作用，而高濃度亞砷酸可促使APL細胞凋亡，具有雙重效應；另外，亞砷酸治療APL的作用靶點為PML，可使PML-RARα融合蛋白發生降解，起到清除腫瘤細胞的作用[12-13]。亞砷酸與ATRA聯合使用，能從不同的作用靶點發揮協同作用，促使APL細胞分化并凋亡，從而提高對復發性APL的治療效果[14]。本文中，治療期間兩組患者心肌損傷、胃腸道反應、口腔干燥、頭痛及肝功能異常發生率比較無顯著差異，說明ATRA聯合亞砷酸及誘導化療在復發性APL的治療中，未增加化療不良反應。亞砷酸造成的骨髓抑制并不嚴重，但有研究指出，亞砷酸對肝臟毒性較為明顯，對半胱氨酸、硫氧還原蛋白親和性高，并使氧化還原系統對自由基的清除能力降低，導致細胞功能紊亂；同時亞砷酸進入血液后，可在肝臟內發生甲基化代謝，對肝臟造成損傷[15]。而本文中兩組患者肝功能異常差異并不顯著，考慮與治療時間有關，可在維持、鞏固治療期間繼續監測患者肝功能，進一步完善研究結果。

綜上所述，ATRA聯合亞砷酸誘導化療可顯著提高復發性APL患者的血液學及遺傳學療效，且未增加化療不良反應。