不同抗癲癇藥物在小兒癲癇臨床治療中的應用

向 霖

云南省昭通市中醫醫院神經內科 657000

癲癇是臨床因大腦神經元反復異常放電為病理特點的神經科慢性腦部疾病，流行病學顯示我國目前約有900萬以上的病例，需引起重視[1]。據報道顯示，50%以上的癲癇起源于兒童學齡時期，患兒出現認知功能障礙、抽搐、痙攣、昏厥等癥狀，并影響其生長發育[2]。小兒癲癇治療以藥物為主，研究證實經苯妥英鈉、卡馬西平等傳統抗癲癇藥物治療后的骨折風險高，不利于推廣[3]。隨著新型抗癲癇藥物的興起，左乙拉西坦(Levetiracetam,LEV)、托吡酯(Topiramate,Topamax,TPM)、奧卡西平(Oxcarbazepine,OXC)等藥物應用于小兒癲癇的良好療效已獲得報道[4]。臨床治療小兒癲癇考慮聯合用藥不良反應及對骨代謝的影響，多建議單藥治療[5]。目前關于LEV、TPM、OXC單藥治療對小兒癲癇的影響報道鮮少，基于此，本實驗旨在探究以上3種藥物對癲癇患兒腦電圖、神經系統發育及骨代謝的影響。報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2019年12月—2020年12月收治的癲癇患兒105例，均符合《國際抗癲癇聯盟癲癇診療指南》中小兒原發性癲癇疾病臨床診斷標準[6]。所選患兒按照隨機數字表法分為LEV組、TPM組及OXC組，各35例。LEV組男21例，女14例，年齡5～14歲，平均年齡(8.26±3.12)歲，病程5～17個月，平均病程(10.25±2.46)個月，簡單局限性發作14例，單純部分性發作9例，復雜部分性發作12例；TPM組男19例，女16例，年齡6～14歲，平均年齡(8.87±2.86)歲，病程6～15個月，平均病程(10.46±2.48)個月，簡單局限性發作13例，單純部分性發作8例，復雜部分性發作14例；OXC組男18例，女17例，年齡4～14歲，平均年齡(8.17±2.49)歲，病程6～15個月，平均病程(9.89±3.10)個月，簡單局限性發作15例，單純部分性發作9例，復雜部分性發作11例。3組一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 選擇標準 納入標準：(1)符合診斷標準，且經臨床24h腦電圖檢查確診者；(2)年齡4～13歲者；(3)監護人自愿簽署知情同意書者；(4)入組前半年內未曾服用抗癲癇藥物治療者；(5)癲癇發作頻率>4次/月者。排除標準：(1)合并惡性腫瘤者；(2)遵醫行為差，無法堅持治療6個月者；(3)合并糖尿病、糖尿病酮癥酸中毒、甲狀腺功能低下等代謝性疾病者；(4)有藥物禁忌證者。

1.3 方法 LEV組患兒給予LEV單藥治療：口服LEV片(浙江京新藥業股份有限公司，國藥準字H20143178，0.5g×30片)，起始劑量為10mg/(kg·d)，2次/d，持續服用7d后根據癲癇發作頻率及耐受情況給予劑量調整，每日劑量可增加至20～30mg/(kg·d)，2次/d，每隔2周調整1次劑量，最高劑量為1 500mg/d。TPM組患兒給予TPM單藥治療：口服TPM片(西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20020555，25mg×60片)，起始劑量為0.5～1.0mg/(kg·d)，2次/d，治療7d后給予加量治療，維持劑量為3～5mg/(kg·d)，2次/d。OXC組患兒給予OXC單藥治療：口服OXC片(NovartisFarmaS.p.A，國藥準字J20171081，0.15g×10s×5板)，起始劑量為8～10mg/(kg·d)，2次/d，7d后維持劑量為20～40mg/(kg·d)，2次/d。

1.4 觀察指標 3組患兒均于治療6個月后評估療效。(1)采用便攜式腦電系統SAGA64/32(上海贏富儀器科技有限公司)持續監測4～8h，測定所有患兒α波、θ波、δ波占比。(2)常規提取血清后檢測，以免疫層析法測定血清s100β蛋白水平，試劑盒來自武漢明德生物科技股份有限公司；以酶聯免疫法測定神經元特異性烯醇化酶(NES)水平，試劑盒來自Fujirebio Diagnostics AB；以酶聯免疫法測定膠質纖維酸性蛋白(GFAP)水平，試劑盒來自上海振譽生物科技有限公司。(3)用HF-240海力浮全自動生化分析儀(濟南漢方醫療器械有限公司)測定，其中血鈣(Ca)用甲基麝香草酚藍比色法，血磷(P)用微量法，堿性磷酸酶(ALP)用比色法，骨堿性磷酸酶(BAP)用酶聯免疫法。(4)中國修訂韋氏兒童智力量表(C-WISC)[7]評估認知功能，該量表概括為語言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)、總智商(FIQ)3項，分數越高則認知功能恢復越好。(5)記錄治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學方法 采用SPSS18.0統計學軟件分析數據，計數資料用百分率(%)表示，采用χ2檢驗，計量資料用均數±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內不同時間點比較采用配對樣本t檢驗；P<0.05時為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后3組腦電圖α波、θ波、δ波占比比較 治療6個月后，3組患兒腦電圖α波、θ波、δ波占比較治療前無明顯變化(P均>0.05)，且3組組間比較無明顯差異(P>0.05)，見表1。

表1 治療前后3組患兒腦電圖α波、θ波、δ波占比比較[n(%)]

2.2 治療前后3組神經系統發育指標比較 治療3個月后，3組患兒s100β蛋白、NES、GFAP水平均較治療前明顯下降(P<0.05)，而3組組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 治療前后3組患兒s100β蛋白、NES、GFAP水平比較

2.3 治療前后3組骨代謝指標比較 治療6個月后，LEV組患兒Ca、P、ALP、BAP水平與治療前比較無明顯差異(P>0.05)；TPM組患兒Ca水平較治療前明顯降低(P<0.05)，且明顯低于LEV組(P<0.05)，ALP水平較治療前明顯升高(P<0.05)，且明顯高于LEV組(P<0.05)，P、BAP水平與治療前比較無明顯差異(P>0.05)；OXC組患兒Ca水平較治療前明顯降低(P<0.05)，明顯高于TPM組(P<0.05)，低于LEV組(P<0.05)，P、ALP、BAP水平與治療前比較無明顯差異(P>0.05)，見表3。

表3 治療前后3組患兒Ca、P、ALP、BAP水平比較

2.4 治療前后3組認知功能比較 治療3個月后，3組患兒C-WISC量表評分(PIQ、VIQ、FIQ)均較治療前明顯升高(P<0.05)，而3組組間比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 3組患兒C-WISC量表評分比較分)

2.5 不良反應比較 LEV組患兒不良反應總發生率明顯低于TPM組患兒及OXC組患兒(P<0.05)，見表5。

表5 3組患兒不良反應比較[n(%)]

3 討論

與成年癲癇患者相比，小兒癲癇發病率更高，且因兒童患病時正處于生長發育的快速增長期，疾病導致腦結構損傷、腦細胞缺氧等均可在一定程度上影響其認知功能，不利于健康成長[8]。臨床治療癲癇需長期服用抗癲癇藥物，傳統藥物包括丙戊酸、苯巴比妥、氯硝西泮等治療療效有限，研究顯示其對學齡期患兒臨床有效率為70%～80%[9]。基于此，尋找安全有效的新型抗癲癇藥物對癲癇患兒健康成長至關重要。

本研究對比分析新型抗癲癇藥物LEV、TPM及OXC治療小兒癲癇的療效，結果發現，3種單藥治療方案對患兒腦電圖α波、θ波、δ波均無明顯影響，表明以上藥物并不會造成患兒腦電波及腦電背景改變，與國內部分研究報道結果中LEV對腦電圖背景無明顯影響的結果一致[10]，但與韓國部分學者認為LEV可引起θ和δ功率值降低的結果具有一定出入[11]。臨床對癲癇相關標志物中腦損傷性生物學標記物的研究較多，小兒癲癇發病過程中因自身神經元異常放電導致其血腦屏障破壞，伴有免疫功能紊亂、炎癥因子釋放、神經元功能異常等病理變化[12]。s100β蛋白主要表達于周圍神經膠質細胞，當腦組織結構損傷時，大量釋放到細胞外，而NES為糖酵解途徑的關鍵酶之一，癲癇發病時快速釋放至細胞外[13]。馬建寧等[14]學者研究發現，癲癇樣放電的癲癇患者血清s100β蛋白、NES水平明顯高于腦電圖正常者。GFAP為星形膠質細胞活化的標志物，參與中樞神經系統發育過程，水平升高則提示中樞神經功能異常[15]。本研究觀察分析3組治療前后上述指標變化，結果發現，3組患兒s100β蛋白、NES、GFAP水平均降低，但組間比較無明顯差異，提示3種用藥方案均可有效促進患兒神經功能恢復，結果中3組患兒C-WISC量表評分(PIQ、VIQ、FIQ)明顯升高，且組間比較無明顯差異，同樣證實該結論。分析原因：LEV主要通過結合突觸囊泡蛋白，對神經遞質釋放起到抑制作用，緩解異常放電。LEV用藥具有起效快、藥效平穩、安全性高等優勢，且還可避免肝、腎等器官損害。TPM為臨床推薦治療癲癇的一線藥物，可通過阻斷鈉離子通道、抑制谷氨酸鹽受體活性等多重途徑發揮抗癲癇效果，但研究表明其長期服用可改變機體內環境，進而造成器官性功能障礙[16]。OXC用藥后在人體分解為羥基衍生物，作用于神經元基本介質，并影響離子通道速度，阻止異常放電，但副作用較多。

近年來，研究發現，癲癇患兒因機體發育不充分，經抗癲癇藥物治療后較易對自身內臟系統、消化系統、骨代謝等產生不同程度的影響，其中最值得關注的是藥物對小兒癲癇成骨細胞及破骨細胞平衡的破壞，由此可見，藥物有效性及安全性均是臨床選擇抗癲癇藥物的基礎條件[17]。張小龍等[18]學者研究發現，LEV及OXC對學齡期癲癇患兒的骨代謝影響均小于傳統抗癲癇藥物丙戊酸。臨床對LEV、TPM及OXC單藥治療對小兒癲癇骨代謝的影響對比報道較少，本研究結果顯示，LEV對患兒骨代謝指標無明顯影響，TPM可引起Ca水平下降及ALP水平的升高，OXC對患兒Ca水平具有一定影響。另外，LEV組患兒不良反應總發生率明顯低于TPM組及OXC組，可見LEV在3種藥物中對患兒骨代謝的影響最小，安全性最高。分析原因：TPM服用后主要經腎臟代謝，長期服用該藥可導致酸中毒，并引起機體內環境改變，進而影響患兒生長發育。而代謝性酸中毒現象又可影響骨礦物質的吸收，引起低血鈣的同時，刺激破骨細胞作用。OXC為鈉離子通道調節劑，對患者神經系統、骨骼系統卻存在一定損害，進而影響其發育。本研究仍存在不足之處，因單中心樣本量過少，對結果是否存在影響尚不可知，有待后期擴大樣本量及納入時間后再次探究。

綜上所述，對癲癇患兒予以LEV、TPM及OXC單藥治療均可獲得較為理想的臨床效果，其中LEV治療安全性最高，且對患兒骨代謝影響最小，更值得推廣。