20例魚刺傷肉芽腫臨床、病理及分子生物學檢測分析

呂 晨 張 帆 劉永霞 周桂芝 陳聲利 盧憲梅 暴芳芳 孫樂樂 王 猛 孫遠航 劉 紅 孫勇虎 張福仁

山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院(山東省皮膚病醫院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟南，250022

魚刺傷肉芽腫是由非典型分枝桿菌感染導致的皮膚和皮下組織炎癥性疾病，約占非結核分枝桿菌感染的50%～80%[1]，近年來文獻報道有所增加，已引起臨床的日益重視。本病因臨床表現缺乏特異性，臨床診斷仍具有一定難度，現就本院2020年11月至2021年10月確診的20例海分枝桿菌感染患者進行回顧性分析，以期通過分析以下病例，為臨床工作提供理論支持。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析本院2020年11月至2021年10月期間診斷明確、資料齊全的魚刺傷肉芽腫病例20例，其中男6例，女14例，男女比例為1∶2.3；年齡16～76歲，平均(50.2±16.0)歲。

1.2 臨床分型 根據其臨床表現，現將其分為以下幾個類型：①原發感染型：在感染部位呈紅褐色丘疹、結節或斑塊；②表淺潰瘍型：皮損表面破潰形成淺表潰瘍，伴或不伴黃色痂皮；③皮下結節型：皮疹表現為多發結節時，常沿淋巴結分布排列，質韌，呈孢子絲菌病樣外觀；④深部感染型：當侵及深部組織時，可表現為腱鞘炎、化膿性關節炎等；⑤播散型：當患者免疫功能低下時，可累及其他系統[2，3]。

1.3 方法 回顧本院于2020年11月至2021年10月間診治的20例海分枝桿菌皮膚感染患者的臨床資料，分析該病的臨床表現、組織病理特點及療效。

2 結果

2.1 一般資料 男6例(30%)，發病年齡16～57歲；女14例(70%)，發病年齡范圍為31～76歲；本次研究中，所有患者皮損部位發生于上肢，尤以單側為主；發病誘因中，從事廚師工作者1例(10%)，外傷后處理魚或被魚鰭刺傷者15例(75%)，無明顯誘因者4例(20%)。

2.2 臨床表現 表現為I型原發部位感染者6例(30%)：皮損原發部位紅腫，后形成紅褐色斑塊、結節；呈II型表淺潰瘍者3例(15%)：皮損部位破潰出現鱗屑或痂皮；III型多發結節表現者11例(55%)：皮損擴展至手背、前臂，質地堅韌，呈串珠樣。17例(85%)患者單側發病，3例(15%)患者雙側發病(圖1)。

圖1 雙側感染患者的皮損表現 1a：例1右手手背表面呈單一紅褐色斑塊；1b：例1左手手腕出現橢圓形紅褐色斑塊，表面破潰，被覆少量鱗屑、痂皮；1c：例2右手中指表面出現多發紅色結節，部分形成淺表性潰瘍，并沿淋巴管向上播散；1d：例2左手肘窩出現紅色丘疹，并沿淋巴管向上臂方向播散，質地堅韌 圖2 組織病理 2a:(右上肢)表皮角化過度，棘層假上皮瘤樣增生(HE,×40)；2b：真皮淺層較多淋巴細胞、漿細胞、嗜中性粒細胞浸潤，局灶見上皮樣細胞肉芽腫(HE,×200)

表1 20例魚刺傷肉芽腫患者臨床表現及實驗室檢查

2.3 實驗室及輔助檢查

2.3.1 實驗室檢查 根據患者病情選用一般實驗室檢查、病理活檢、PAS染色、抗酸染色、TB-IGRA、非結核分枝桿菌(nontuberculosis mycobacteria, NTM)qPCR及NTM培養等檢查項目，一般實驗室檢查均無明顯異常。

2.3.2 病理檢查 20例患者均行組織病理檢查，均提示感染性肉芽腫，病理表現大致相同：真皮內可見上皮細胞樣肉芽腫形成并伴有淋巴細胞、上皮樣細胞和巨細胞等浸潤(圖2)。

2.3.3 病原學檢查 PAS染色均為陰性；僅有3例(15%)患者抗酸染色陽性；TB-IGRA陽性率較高，可達70%；NTM qPCR檢出3例海分枝桿菌陽性；NTM培養2例海分枝桿菌陽性。

2.4 治療及預后 均予以利福平膠囊0.45 g日1次、克拉霉素緩釋片0.5 g日1次治療，除2例患者仍在隨訪中，90%患者于治療后3～6個月痊愈，典型皮損治療效果對比見圖3。

3a、3b：例1治療前、治療1個月后；3c、3d：例2治療前、治療4個月后；3e～3g：例3治療前、治療1個月后、治療4個月后；3h～3j：例4治療前、治療1個月后、治療3個月后；3k～3m：例5治療前、治療4個月后、治療6個月后；3n～3p：例6治療前、治療2個月后、治療4個月后

3 討論

魚刺傷肉芽腫由Norden等于1951年首次報道，國內由張建中等于2002年首次報道，屬于桿菌感染性皮膚病的一種類別，常由海分枝桿菌直接接種感染引起[4，5]。目前關于魚刺傷肉芽腫的詳盡流行病學資料仍需完善，據已報道過的文獻，其發病率在法國約為每年0.04/105，美國約為每年0.27/105，香港約為每年5/105[6-8]，近年來雖然未有詳盡的流行病學數據，但隨著魚刺傷肉芽腫在臨床中越來越受到重視，有關該病的報道近年來逐漸增多，發病率有增高趨勢[9]。

本次報道的20例患者中，15例(75%)患者表示發病前曾處理魚或被魚缸碎片扎傷；1例(5%)患者從事廚師工作，經常處理水產品；4例(20%)患者表示既無外傷史，也未接觸水生動物。結合病史回顧可知，被水生動物刺傷或外傷后接觸水生動物為該病的主要誘因，推測可能與以下幾個原因有關：第一，海分枝桿菌極易感染養殖及野生魚類，該菌目前已被確認為該類水生動物發病、致死的重要病原體之一；第二，8例(40%)患者確定為海鱸魚刺傷，因其味道鮮美且價格低廉，可能為其發病率高于其他魚類的原因，其魚刺堅硬鋒利，因此清洗時受傷概率較高。但也有報道顯示，接觸爬行動物亦可感染，如螃蟹、蛇等[10，11]，因此水生動物接觸史不是致病的必要條件。

回顧性分析的20例患者臨床表現呈原發感染型(30%)、淺表潰瘍型(15%)或皮下結節型(55%)，均表現為上肢受累，因與皮膚破損和傷口有關，故發病常以單側為主，本研究中也僅有3例(15%)表現為雙側感染，因此，雙側皮疹也要警惕此類非典型分枝桿菌的感染。典型的臨床表現為肢體感染部位出現紅色丘疹、結節或膿皰，漸增大后破潰，表面覆黃痂或呈疣狀。若患者免疫功能低下，部分患者可沿淋巴管發生播散性感染，觸診可觸及質韌皮下結節；當發生進行性感染時，患者可表現出深部組織感染或其他系統感染征象，患肢常感疼痛腫脹，甚至導致功能受損。

目前可采用多種實驗室檢查項目進行相互驗證，包括組織病理、抗酸染色、PAS染色、TB-IGRA、NTM qPCR、NTM培養等。①組織病理：鑒于該病病理學特點隨時間變化而有所差異，故根據病理結果進行診斷存在困難，但本研究中15例患者均呈感染性肉芽腫表現：表皮角化過度、棘層增厚；真皮淺層多有各類炎細胞浸潤，如淋巴細胞、漿細胞、中性粒細胞等，見灶性上皮樣細胞肉芽腫。其他文獻也有報道可觀察到結節樣肉芽腫、環狀肉芽腫等[12，13]。②抗酸染色：海分枝桿菌與結核分枝桿菌同屬于抗酸需氧桿菌，因此抗酸染色可呈陽性，但有病例報道顯示，其陽性率不高，從13.2%～33%[14]，與本次分析結果相吻合。③TB-IGRA：本次回顧性分析中，所有患者均已排除結核感染可能性，TB-IGRA檢出陽性率達70%，與其他檢測方法存在顯著差異，在隨訪過程中發現，隨著患者病情好轉，結核感染T細胞γ干擾素(T-N)值逐漸降低。有研究結果表明，海分枝桿菌、堪薩斯分枝桿菌和結核分枝桿菌之間存在對TB-IGRA試驗的交叉反應，因為它們在抗原ESAT-6和CFP-10上具有相似的基因編碼，從而從T細胞中誘導出IFN-γ[15]。在2009年進行的一項評估NTM患者TB-IGRA試驗的研究中，注意到非鳥分枝桿菌NTM的敏感性為52%，特異性為93%，而鳥分枝桿菌復合體(M. avium complex, MAC)的陽性率僅為1%，結果表明，如果TB-IGRA檢測對結核病低風險患者呈陽性，則下一個可能的原因是海分枝桿菌或堪薩斯分枝桿菌。研究中還注意到，如果截止值從試驗中使用的0.35 IU/mL降低到0.20 IU/mL，試驗的敏感性進一步增加到82%，而特異性保持在91%的高水平，需要進一步的研究來評估降低臨界值在幫助診斷NTM中的意義[16]。而堪薩斯分枝桿菌在溫帶地區更為普遍，如美國、英國、法國北部和比利時[17]。這表明當患者在幾乎沒有結核病的風險因素時，TB-IGRA可作為NTM診斷的輔助手段，而進一步確診海分支桿菌的感染，應該結合患者的病因、臨床表現及其他實驗室檢查方法綜合考慮。④NTM培養：根據Runyon分類法，海分枝桿菌屬于緩慢生長型光產色菌，在30～32℃的羅氏培養基上培養2～3周可見到菌落，臨床上在培養8周后若仍未見到菌落可認為培養結果為陰性[18]。本次回顧性分析中，僅有2例患者NTM培養結果呈陽性，推測可能與以下幾個因素有關：第一，海分枝桿菌在感染部位載菌量通常較低；第二，切取皮損組織時未選擇新鮮皮損；第三，切取深度較淺表。因此很難取得感染的直接相關陽性證據。

結合患者的外傷史、臨床表現及各種實驗室輔助檢查不難診斷本病，若僅有病史及臨床表現高度符合，病原學檢查為陰性時，診斷性治療及密切隨訪是必要的，另外需注意與其他感染性皮膚病相鑒別，如孢子絲菌病，其病原體為申克孢子絲菌，多來源于土壤，組織病理PAS染色可見菌絲，真菌培養可呈陽性，其他非典型分枝桿菌感染、梅毒、銀屑病、結節病等亦需要進行排除。

對于魚刺傷肉芽腫的治療方案目前尚無統一治療標準，一般來說，海分枝桿菌對異煙肼(INH)、鏈霉素、對氨基水楊酸(PAS)耐藥，但對利福平、乙胺丁醇、四環素、克拉霉素等敏感[19]?？死顾乜捎糜诙唐谥委?，乙胺丁醇和利福平合用作為經驗治療，尤其適用于嚴重感染患者[20]。根據既往文獻報道，在一項對61個臨床分離菌的研究中，利福平和克拉霉素療效最佳[21]。若治療效果不佳，可借助體外藥敏試驗篩選敏感藥物，但不作為常規推薦[22]。本研究中20例患者均給予利福平聯合克拉霉素治療，隨訪結果顯示60%的患者于3～6個月內痊愈，20%的患者于3個月以內痊愈。

近年來，魚刺傷肉芽腫的報道率逐漸上升，但由于感染表現的多樣性，在診斷上存在一定難度。臨床醫生對有水環境及水產品接觸史的患者，應高度警惕魚刺傷肉芽腫的可能性，避免誤診、漏診。