卡瑞利珠單抗治療晚期食管癌引發多臟器不良反應1例

侯茂林?陳文明?于清清?崔紅霞?張秋杰

摘要：近年來食管癌的免疫治療取得了良好的效果，能顯著改善患者的總生存期。但免疫治療的相關不良反應也逐漸出現，可涉及多個系統、多個臟器，可同時出現，也可以相繼發生。現將濟寧市第一人民醫院1例卡瑞利珠單抗治療食管癌相繼引起多系統不良反應的患者報告如下。

關鍵詞：卡瑞利珠單抗;食管惡性腫瘤;免疫治療相關不良反應;多臟器不良反應

【中圖分類號】R730.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）05--01

女性患者，70歲，因“進食后梗阻感2月”于2014年8月10日就診于我院，2014年8月12日胃鏡檢查鏡下見食管距門齒20cm以下左側壁不規則增生，表面粘膜潰瘍，累及管壁3/4，致管腔狹窄，繼續進鏡受阻，活檢5枚，質脆出血多。鏡下診斷：食管癌。病理示（食管）鱗狀細胞癌。診斷為胸上段食管鱗癌并雙鎖骨上、縱隔淋巴結轉移。隨后于2014-08-14至2014-11-26行TP方案化療5周期，同步2014-09-29至2014-11-10行雙鎖上及縱隔區調強放療，DT60Gy/30f，治療后療效評價CR。

2020-07患者出現腹痛、惡心嘔吐、納差于2020-09-25就診于我院，2020-09-30頸胸全腹部強化CT示食管下段-胃小彎側壁增厚，小網膜囊區淋巴結轉移（最大截面12.5×9.4cm），侵及肝實質、胃壁、胰腺受侵，腹部部分血管受包繞;診斷為食管癌放化療后復發，腹腔轉移，于2020-10-04給予卡瑞利珠單抗200mg免疫治療，首次免疫治療后患者腹痛緩解，惡心嘔吐消失，進食好轉，但出現全身散在皮疹2級，考慮免疫相關性皮疹，予以拘地氯雷他定8.8mg qm，左西替利嗪片5mg qn，并賽膚潤外涂治療。2020-10-23給予第2周期卡瑞利珠單抗200mg免疫治療。第2周期治療后于2020-11-03出現高熱，最高體溫39.5℃，并咳嗽、咳痰，2020-11-05急診入院，完善胸部CT示右肺大片實變影，炎性病變可能。結合患者癥狀、體征、影像學改變及卡瑞利珠單抗用藥史考慮為免疫相關性肺炎，右肺感染予以左氧氟沙星0.5g qd抗炎治療2周后好轉，因患者血糖異常升高未應用糖皮質激素。2020-11-30復查CT評效達PR。考慮到治療的風險與獲益，免疫治療未再繼續進行。

患者2021-04出現乏力明顯，入院后復查血常規示血紅蛋白58g/L，重度貧血，無出血傾向，考慮腫瘤消耗所致，予以輸血治療后貧血恢復。2021-04-23復查CT示病情進展（小網膜囊區軟組織病灶最大截面5.1×5.0cm），考慮既往卡瑞利珠單抗免疫治療2次后療效達PR，但出現皮疹、肺部感染2級，均控制良好，遂重啟免疫治療，2021-04-24、2021-05-14、2021-06-03再次行卡瑞利珠單抗200mg免疫治療3周期，3周期后療效評價達PR，但出現頭皮、耳后、頸部、腰部等多處皮膚毛細血管增生癥，觸碰出血，給予削切治療后好轉。同時出現免疫相關性甲狀腺功能減退，予以口服優甲樂25ug qd替代治療，未再繼續應用免疫治療。目前患者門診隨訪中，生活質量良好。

討論：食管癌尤其是食管鱗狀細胞癌為我國常見的惡性腫瘤，晚期食管癌的傳統治療模式為以化療為主，但總體療效有限。近年來，隨著免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICPi）在各腫瘤中的應用，食管癌的免疫治療也取得了突破性的進展。隨著免疫治療的逐漸應用，其相關的毒副反應相繼出現，稱之為免疫相關不良反應（immune-related adverse events ， irAEs）[1]，目前已逐漸被認知并出版了相關專家共識及診療指南。免疫檢查點抑制劑相關毒性可涉及到全身多個器官，包括心血管、皮膚、內分泌系統、胃腸道、骨骼肌肉、呼吸系統等[2]。

卡瑞利珠單抗是恒瑞醫藥自主研發的PD-1抑制劑，目前已獲批用于多種實體瘤的治療。該患者在應用卡瑞利珠單抗治療期間相繼出現皮疹、免疫相關性肺炎、皮膚毛細血管增生癥、免疫相關性甲狀腺功能減退癥等四種免疫相關不良反應，經治療后均轉歸良好，且患者療效顯著。

根據美國國家癌癥研究所制定的不良事件通用術語標準（common terminology? criteria for adverse events CTCAE）[3]，將毒性分為5個級別，如下表。其中該患者第1周期治療后出現皮疹伴瘙癢分級G2，予以口服抗組胺藥物及外用潤膚劑治療后好轉。據文獻報道，PD-1抑制劑相關皮疹發生率約為34%，主要局限于軀干和四肢，可合并瘙癢[4]。皮膚不良反應可通過臨床表現做出診斷，如出現皮疹常提示免疫治療療效較好[5]。第2周期治療后出現右肺感染，根據免疫檢查點抑制劑相關肺炎（checkpoint inhibitors pneumonia，CIP）診斷標準，患者有卡瑞利珠單抗用藥史，新出現肺部斑片實變影，已排除普通肺部感染、腫瘤進展等引起的間質性肺疾病及肺水腫等，該患者免疫檢查點抑制劑相關肺炎診斷成立[6]。該患者既往曾行食管癌放療，有正常肺野放療史，這有可能為CIP發生的高危因素。間接提示我們曾經有肺部放療史的患者行免疫治療時需密切關注有無CIP的發生。患者重啟免疫治療后出現皮膚毛細血管增生癥（reactive cutaneous capillary endothelial proliferation， RCCEP），根據卡瑞利珠單抗的說明書，皮膚毛細血管增生癥為其獨特的不良反應，發生率高達77%[7]。該患者因多發RCCEP，且多個位于接觸部位（頭皮、耳后、腰部等），易于觸碰出血，遂給予削切治療后好轉[8]。

另外該患者治療期間還涉及到免疫治療的重啟，重啟ICI治療對晚期腫瘤患者而言，風險與挑戰并存[9，10]。根據NCCN指南免疫治療再挑戰的原則[11]，對于免疫相關性肺炎，2級肺炎若緩解至≤1級且患者停用類固醇，可恢復免疫治療。該患者重啟免疫治療后療效再次達PR。這可能提示免疫治療一旦起效，療效顯著，再挑戰免疫治療仍很有可能再次獲益。

免疫檢查點抑制劑治療過程中可能會并發多種不良反應，哪些不良反應與療效相關仍值得我們進一步研究總結。重啟免疫治療后未必會出現既往曾經發生過的毒副反應，也有可能會發生其他不同的不良反應，如何能夠預測irAEs的發生以便在后續治療中能夠有所預防，這也是需要我們探討的問題。

參考文獻：

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