重復經顱磁刺激對腦損傷患者意識改善效應的研究

張吉敏?劉剛

摘要：目的：探討重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation， rTMS）對腦損傷患者意識恢復的作用。方法：將72例腦損傷后意識障礙患者隨機分為干預組和對照組。對照組予感覺促醒，干預組予rTMS。在治療前和治療2周、4周、6周評估改良昏迷恢復量表（Coma Recovery Scale-Revised， CRS-R）。結果：對微意識狀態，兩組CRS-R總分無差異（P>0.05），治療2周的總分顯著高于治療前（P=0.028）。對無反應覺醒綜合征，干預組各點總分均顯著高于前點（P<0.05），對照組僅治療2周總分顯著高于治療前（P=0.008）;在各點比較中，僅治療4周的總分顯著高于對照組（P=0.036）。結論：對微意識狀態，即使不予rTMS，CRS-R總分也會有較大增加。對無反應覺醒綜合征，6周rTMS對CRS-R總分有小幅提升。

關鍵詞：重復經顱磁刺激;意識障礙;微意識狀態;無反應覺醒綜合征

【中圖分類號】B842.7 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）05--01

意識障礙主要包括無反應覺醒綜合征（unresponsive wakefulness syndrome， UWS）和微意識狀態（minimally conscious state， MCS）。UWS是可表現為覺醒的無意識狀態[1]，MCS對自身和外界環境存在最低程度但明確的知覺行為證據[2]。嚴重腦損傷后意識障礙患者日益增加，rTMS為一種非侵入式腦刺激技術，可能有助意識恢復。

1? 資料與方法

1.1? 將2020年1月至2021年12月住院患者納入研究。

1.1.1? 入選標準：①腦損傷后意識障礙，符合CRS-R中UWS或MCS的診斷標準;②入組時病程>2周且<16周，病情平穩;③年齡15-75歲;④未使用有明確證據可影響意識的藥物和治療;⑤因意識障礙，由家屬知情同意。

1.1.2? 排除標準：①其他可致意識障礙的顱內疾病;②既往存在神經、精神系統疾病或酒精依賴;③使用鎮靜、催眠藥物;④存在rTMS禁忌癥。

1.2? 方法

1.2.1? 隨機分組：72名入組患者隨機分為干預組或對照組，對照組予感覺促醒，干預組予rTMS。各組再以基線CRS-R分為UWS和MCS兩個意識水平，前者58名患者，后者14名。兩組一般資料見表1。

1.2.2? rTMS處方：干預組于左側背外側前額葉皮層實施20Hz的rTMS（依瑞德公司經顱磁刺激儀，YRDCCY-1），共1200個脈沖，其中20個脈沖為1個序列，每個序列持續1s，序列間隔為20s，每天的總治療時間為20min。每周連續治療5d，休息2d，總療程6周。根據患者的閾值損傷側靜息運動閾值確定80%RMT為個體化刺激強度[3]。

1.2.3? 評估：在治療前（T0）和治療2周（T1）、4周（T2）、6周（T3）評估CRS-R。

1.3? 用SPSS 22.0統計軟件進行分析。計量資料描述為均數±標準差，干預組和對照組間年齡、病程和基線CRS-R總分比較采用兩獨立樣本t檢驗。在不同意識水平，用重復測量方差分析比較兩組隨時間變化的CRS-R總分。

2? 結果

兩組年齡（t=-0.016，P=0.987）、病程（t=0.044，P=0.965）和基線CRS-R總分（t=0.343，P=0.733）無顯著差異。重復測量方差分析顯示：

2.1? 對MCS，干預措施和時間的交互作用對CRS-R總分無顯著影響，F（3，18）=0.899，P=0.461。（見圖1）

時間和干預措施對CRS-R總分的主效應分析顯示：

2.1.1? 各點CRS-R總分有顯著差異，F（3，18）=21.174，P<0.001。兩兩比較顯示，T0與T1間總分有顯著差異，T1與T2、T2與T3間總分無顯著差異。（見表2）

2.1.2? 兩組CRS-R總分無顯著差異，F（1，6）=1.994，P=0.208。

2.2? 在UWS水平，干預措施和時間的交互作用對CRS-R總分無顯著影響，F（1.381，38.661）=3.696，P=0.049。（見圖2）

2.2.1? 時間的單獨效應：

在干預組，各點CRS-R總分有顯著差異，F（1.245，34.873）=15.806，P<0.001。（見表3）

在對照組，各點CRS-R總分有顯著差異，F（1.407，39.399）=8.240，P=0.003。兩兩比較顯示，T0與T1間總分有顯著差異，T1與T2、T2與T3間總分無顯著差異。（見表4）

2.2.2? 干預措施的單獨效應：

T0、T1、T3時兩組CRS-R總分無明顯差異，T2時兩組總分有顯著差異。（見表5）

3? 討論

rTMS可對特定腦區進行磁刺激，是一種安全、無創、無痛的技術。部分研究發現高頻rTMS可一定程度改善意識[4]，也有研究發現神經調控治療意識障礙，有明顯行為學改善者并不多見[1]。

本研究發現，對MCS，即使不予rTMS，CRS-R總分也會有較大的增加，而對UWS，6周rTMS對CRS-R總分有小幅提升。

既往研究顯示，rTMS對MCS的效果優于UWS[5]，說明MCS預后較好。本研究發現，MCS在6周中意識有較明顯恢復，但是否實施rTMS對CRS-R總分無顯著影響，說明MCS自身的恢復潛力就較大。同時MCS在治療2周時意識改善最明顯，既往研究[6]也有類似結果，MCS在治療第10天意識有明顯改善，而在第10至30天間無明顯變化。后期改善不明顯可能是因為處于恢復平臺期或對治療耐受。

有研究[7]指出，對UWS實施20Hz rTMS未見治療效果，本研究則發現6周治療有一定效果，說明rTMS可能存在長期和累積效應，但各點間分數提升較小，說明較難出現意識行為學改善。原因可能為UWS腦功能連接破壞明顯，rTMS的作用不能由刺激部位向周圍擴散，從而影響恢復。

綜上所述，即使不對MCS患者進行rTMS干預，CRS-R總分也會有較大的增加。采用20Hz作用于左側背外側前額葉皮層的rTMS治療6周，UWS患者的CRS-R總分有小幅度的提升，但這是否意味著意識的臨床改善，仍需結合行為學表現進行綜合判斷。對于DOCs患者，可進一步研究rTMS個體化刺激參數、治療部位及更長期的治療作用，以了解rTMS更確切的臨床治療效果。不足之處：本研究樣本量較小，下一步擬結合客觀指標對rTMS促醒的臨床應用進行深入研究。

參考文獻：

[1]Jennett B， Plum F. Persistent vegetative state after brain damage. A syndrome in search of a name[J]. Lancet， 1972， 1（7753）： 734-737

[2]Giacino JT， Ashwal S， Childs N， et al. The minimally conscious state： definition and diagnostic criteria[J]. Neurology， 2002， 58（3）： 349-353

[3]Rossini PM，Burke D，Chen R， et al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain， spinal cord， roots and peripheral nerves： basic principles and procedures for routine clinical and research application. An updated report from an I.F.C.N Committee[J]. Clin Neurophysiol， 2015， 126（6）：1071-1107

[4]Liu P， Gao J， Pan S， et al. Effects of high-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation on cerebral hemodynamics in patients with disorders of consciousness： a sham-controlled study[J]. Eur Neurol， 2016， 76（1-2）： 1-7

[5]Lefaucheur JP， André-Obadia N， Antal A， et al. Evidence-based guidelines on the therapeutic use of repetitive transcranial magnetic stimulation （rTMS）[J]. Clin Neurophysiol， 2014; 125（11）： 2150-2206

[6]Xia X， Bai Y， Zhou Y， et al. Effects of 10 Hz repetitive transcranial magnetic stimulation of the left dorsolateral prefrontal cortex in disorders of consciousness[J]. Front Neurol， 2017， 8： 182

[7]Cincotta M， Giovannelli F， Chiaramonti R， et al. No effects of 20Hz-rTMS of the primary motor cortex in vegetative state： a randomized， sham-controlled study[J]. Cortex， 2015， 71：368-376

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