肝臟遺傳性出血性毛細血管擴張癥1例報告

王婷婷， 馬 亮， 陳建平

江蘇省常州市第一人民醫院 消化內科， 江蘇 常州 213003

1 病例資料

患者女性，50歲，因“體檢行腹部超聲發現肝臟血流異常”就診本院。彩色多普勒血流顯像：擴張的肝動脈及其分支內可見紅藍相間閃爍的明亮血流信號，且血流束較粗，大于正常同級的肝動脈內徑(圖1)。詢問病史：患者無腹痛、腹脹，無眼黃、尿黃，無嘔血、黑便，無納差、乏力，無發熱，無消瘦。體檢：嘴唇、舌面、雙手指掌面可見散在多處毛細血管擴張，直徑2～4 mm，余未見異常。查血常規及肝腎功能均正常。進一步完善全腹增強CT+CTA示：肝右葉兩枚囊腫，脾腫大；CTA示腹腔干及其分支增粗、扭曲，考慮遺傳性出血性毛細血管擴張累及肝臟(圖2、3)。追問病史：患者近數十年間無明顯誘因反復鼻出血，量不多，可自行停止，一直未予診治，患者兩位同胞兄弟也有類似鼻出血病史。根據患者有長期反復鼻出血，嘴唇、舌面、雙手指掌面可見散在多處毛細血管擴張及肝臟、腹部動脈多處受累，該患者診斷遺傳性出血性毛細血管擴張癥(hereditary hemorrhagic telangiectasia， HHT)。 鑒于患者臨床僅表現為自發性少量鼻出血而無其他系統癥狀，無血紅蛋白下降及肝功能異常，囑其觀察隨訪，定期復查腹部超聲。

圖1 彩色多普勒血流顯像

注：a,平掃期。肝臟、脾臟體積稍增大，肝臟右葉見數枚類圓形囊性低密度影，境界清、壁薄無強化；b,動脈期。肝內、肝門區可見粗細不均、走行迂曲的動脈血管，肝實質強化不均，門靜脈及肝靜脈部分顯影；c,門靜脈期。門靜脈系統顯影淺淡，脾靜脈和下腔靜脈增粗，主干迂曲擴張。

注：腹腔干及其分支增粗、扭曲。圖3 腹主動脈CTA

2 討論

HHT于1864年由Sutton首次報道，又被稱為Rendu-Osler-Weber病，是由于血管系統發育異常導致毛細血管擴張和動靜脈畸形的一種罕見的常染色體顯性遺傳病[1]。HHT世界范圍內的發病率在1.5/10 000～1/5000，存在地域及種族差異，但無性別差異。歐洲發病率最高，特別是丹麥和法國，庫拉索島和博內爾島的加勒比海人也有較高的發病率[2-3]。我國尚無HHT流行病學調查資料。HHT可累及鼻、口腔、舌、四肢等全身皮膚黏膜，以及肝、肺、腦、胃腸道等內臟器官，主要病理變化為毛細血管擴張和動靜脈畸形(arteriovenous malformations，AVM)。反復自發性鼻出血是HHT最常見的臨床表現。隨著疾病進展，約15%的患者伴有胃腸道出血，并可能導致缺鐵性貧血。動靜脈畸形主要累及肺、腦和肝臟，發病率分別為15%～50%、25%和30%～80%，另外，脊髓動靜脈畸形可見于兒童，容易導致截癱[2]。

目前HHT的診斷仍采用庫拉索標準：(1)鼻出血，呈自發性、反復性；(2)毛細血管擴張，位于多個特征性部位，如嘴唇、口腔、手指、鼻腔；(3)內臟損壞，胃腸道的毛細血管擴張，肺、肝、腦或脊髓的動靜脈畸形；(4)家族史，一級親屬根據以上標準被診斷為HHT[4]。如果符合上述4項中3項及3項以上標準，則明確診斷為HHT；若符合2項標準，則為“可能或疑似”；如果少于2項，可以排除HHT。該患者符合前3項，因此診斷HHT明確。但采用庫拉索標準時，臨床醫師需要考慮患者的年齡，因為HHT的癥狀和體征經常延遲出現。至少有90%的HHT患者直到40歲才符合HHT臨床診斷標準，但在10歲時幾乎沒人符合，因此需要特別關注兒童和青少年漏診的風險，對于這些群體，基因檢測尤為適用[5]。

雖然HHT患者肝臟受累并不少見，但有臨床癥狀的患者卻不足10%，這些癥狀主要包括高輸出量心衰竭(勞累性呼吸困難，端坐呼吸，水腫)、門靜脈高壓(靜脈曲張破裂出血，腹水)、膽管系統(反復膽管炎，膽管壞死，肝膿腫)、門靜脈系統腦病、盜血綜合征(腸缺血)[2,5-6]。對懷疑肝臟受累的HHT患者，肝功能可出現異常，同時通過影像學檢查可以明確診斷，這些檢查方法包括超聲多普勒、MRI、CT和腸系膜血管造影。其中超聲檢查能夠用于肝受累HHT的診斷，是診斷HHT的首選篩查手段，肝動脈迂曲擴張半血流速度明顯增快是肝受累HHT的特征性超聲表現[1]。該患者是在體檢時偶然發現，唯一線索為長期反復鼻出血，因而容易漏診，但患者的彩色多普勒超聲、腹部CT及CTA的描述符合上述肝臟HHT的影像學特征，有利于HHT的確診。此外，由于HHT合并肺AVM、腦AVM可發生威脅生命的嚴重并發癥如中風、短暫性腦缺血發作、腦膿腫、咯血、自發性血胸、顱內出血，因此早期篩查非常必要，推薦采用經胸腔的超聲造影檢查、顱腦MRI檢查[5,7]。在本病例中，雖然患者無呼吸及中樞神經系統癥狀，但應建議患者行肺AVM和腦AVM的篩查，根據結果進一步咨詢相關領域的專家。

對于無癥狀而影像學異常的肝臟HHT患者建議每3年復查1次超聲；對于無癥狀而肝功能異常的患者則需每年復查1次[3]。對于有癥狀的肝臟HHT患者，根據不同情況可先選擇內科強化對癥治療，若療效不佳，特別是頑固的心衰、頑固的門靜脈高壓以及缺血性膽管壞死者需要考慮肝移植。肝移植是唯一具有確切療效的治療方案，其術后病死率為7%～10%，長期生存率為82%～92%[8]。另外，隨著對HHT發病機制研究的深入，也為臨床治療提供了更多的可能性。1型HHT(HHT1)和2型HHT(HHT2)是HHT最常見的亞型，HHT1是由于編碼內皮糖蛋白的基因發生突變[9]，HHT2是由于編碼活化素受體樣激酶1的ACVRL1基因發生突變[10]，兩者占HHT患者的85%以上。另有近2%的患者是由于編碼信號傳導蛋白Smad4的SMAD4基因突變，它的突變可引起HHT伴幼年性息肉病綜合征[7,11]。骨形態發生蛋白9基因突變所致的HHT相關疾病較為罕見。基因突變與生俱來，上述4種基因突變的檢測可發現約85%的HHT患者具有致病基因突變。因此臨床和基因檢測相結合的綜合診斷可以早期發現并診斷HHT[12]。上述基因的突變使血管壁彈力纖維及平滑肌缺乏，管壁變薄，完整性受損，導致毛細血管擴張、動靜脈畸形[7,13]。血管生成的主要蛋白，血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在HHT患者的血液和組織中高于正常人，進一步發現內皮糖蛋白、活化素受體樣激酶1通過調控VEGF-VEGFR1/2參與到血管的生成及調節[7,14]。基于此，VEGF受體拮抗劑，貝伐單抗(Bevacizumab)運用于臨床。貝伐單抗治療鼻出血的臨床研究數據較多，而關于其對肝臟HHT的治療研究相對較少。臨床有報道[15-16]靜脈使用貝伐單抗(按照每2周5 mg/kg的劑量，共6個療程)治療HHT高輸出量心衰竭及逆轉肝移植的病例。另有一些抗血管生成藥物如他克莫司、酪氨酸激酶抑制劑(索拉非尼、舒尼替尼、厄洛替尼、帕唑帕尼)以及基因治療正處于細胞及動物實驗研究階段，未來或可運用于臨床[7,17-18]。

HHT為進展性疾病，其外顯性隨年齡的增長而增加，早期積極、個體化治療具有較好的臨床效果。初始無癥狀或輕癥肝臟受累的HHT患者可能迅速進展為肝硬化失代償期、心衰竭或膽管壞死，故臨床觀察和隨訪具有重要意義，超聲檢查簡便易行，是篩查的有效手段。因此臨床及影像科醫生應該提高對該病的認識，特別是對于無癥狀患者。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：王婷婷負責收集資料，撰寫論文；馬亮、陳建平負責指導修改文章并最后定稿。