白蛋白結合型紫杉醇聯合PD-1抑制劑治療非小細胞肺癌的效果研究

徐 肖，周愛軍，王春鳳

（北京市昌平區醫院，北京 102200）

肺癌是一種發病率和致死率較高的惡性腫瘤。此病可分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌占絕大多數。多數非小細胞肺癌患者的病情在得到確診時已發展至中晚期，錯失了手術治療的最佳時機，導致其預后不佳。以往臨床上對中晚期非小細胞肺癌患者主要是進行化療、放療等。對此病患者進行化療或放療雖然能在一定程度上延長其生存期，但其不良反應較多，痛苦較大，可影響其對治療的依從性及生存質量[1]。近年來，臨床上對非小細胞肺癌患者進行細胞免疫治療，取得了較好的療效。對此病患者進行細胞免疫治療可激活其機體的免疫系統，穩定免疫內環境，有利于延長其帶瘤生存的時間[2]。白蛋白結合型紫杉醇是利用先進的納米技術制成的一種新型的紫杉醇類化療藥物。應用此藥時，無需使用助溶劑蓖麻油，在用藥前無需進行相應的預處理，能顯著減少患者用藥后的不良反應，且有利于腫瘤細胞攝取白蛋白，使腫瘤細胞內的藥物濃度顯著提高[3-4]。本文主要是探討用白蛋白結合型紫杉醇聯合程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑治療非小細胞肺癌的效果及對患者細胞免疫指標及血清炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇我院2019 年1 月至2020 年4 月收治的40 例非小細胞肺癌患者作為研究對象。其納入標準是[5]：進行肺部影像學檢查提示肺部存在占位性病變，經病理學檢查被證實患有中晚期非小細胞肺癌；預計的生存期≥6 個月；存在不同程度的咳嗽、咳痰、胸悶、乏力等表現；溝通能力正常，無認知功能異常或精神障礙；自愿參與本研究。其排除標準是：存在嚴重的肝腎功能障礙；合并有慢性或急性炎癥性疾病、病毒性肝炎、自身免疫性疾病、艾滋病或其他惡性腫瘤；合并有肺結核、肺部感染等其他肺部疾病；存在精神障礙或認知功能異常；同期參與其他臨床試驗；對本研究不配合或中途退出本研究。按照隨機排列法將其分為單一組（n=20）和聯合組（n=20）。在單一組患者中，有男12 例，女8 例；其年齡為39 ～68 歲，平均年齡為（55.64±4.23）歲；其中，肺鱗狀細胞癌（鱗癌）、肺腺癌患者分別有12 例、8 例；接受過一線化療、二線化療的患者分別有9例、11 例。在聯合組患者中，有男9 例，女11 例；其年齡為40 ～69 歲，平均年齡為（55.66±4.35）歲；其中，肺鱗癌、肺腺癌患者分別有9 例、11 例；接受過一線化療、二線化療的患者分別有13 例、7 例。兩組患者的一般資料相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。本研究已通過我院醫學倫理委員會的批準（審批號：IRB-2020-289）。

1.2 方法

用白蛋白結合型紫杉醇（生產廠家：石藥集團歐意藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20183044 ；規格：100 mg/ 支）對單一組患者進行治療，方法是：每21 d 為1 個化療周期，在每個化療周期的第1 天、第8 天及第15 天，分別為患者靜脈滴注100 mg/m2的此藥，在30 min 內滴注完畢，共治療2 個周期。用白蛋白結合型紫杉醇（其藥品信息及用法同上）聯合PD-1 抑制劑對聯合組患者進行治療。本研究所用的PD-1 抑制劑為信迪利單抗注射液（生產廠家：信達生物制藥有限公司；批準文號：國藥準字S20180016 ；規格：100 mg/ 支），其用法是：靜脈滴注，每次用藥200 mg，每3 周用藥1 次（為1 個治療周期），共治療2 個周期。

1.3 觀察指標與療效判定標準

治療前后，比較兩組患者的細胞免疫指標，包括CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞和CD8+T淋巴細胞。上述指標的檢測方法是：采集患者的外周靜脈血2 mL，對血液標本進行離心處理，分離出血清。采用艾森生物（杭州）有限公司生產的NovoCyte D1040 型流式細胞儀測定血清中CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞和CD8+T 淋巴細胞的水平。治療前后，比較兩組患者血清炎性因子的水平。炎性因子包括白細胞介素-6（IL-6）和腫瘤壞死因子（TNF-α），其檢測方法是：采集患者的外周靜脈血2 mL，對血液標本進行離心處理，分離出血清。采用酶聯免疫吸附雙抗體夾心法測定血清中IL-6、TNF-α 的水平。比較兩組患者的近期療效及用藥后發生不良反應（如骨髓抑制、白細胞減少、惡心嘔吐等）的情況。用完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）評估患者的近期療效。CR ：治療后患者的病灶消失，且該療效持續的時間＞3 周。PR ：治療后患者的病灶縮小＞30%，且該療效持續的時間＞3 周。SD ：治療后患者的病灶縮小≤30%、增大＜20%，且該療效持續的時間＞3 周。PD ：治療后患者的病灶增大≥20%。總有效率=（CR 例數+PR 例數）/ 總例數×100%[6]。

1.4 統計學方法

用SPSS 19.0 軟件處理本研究中的數據，計量資料用±s表示，用t檢驗，計數資料用% 表示，用χ2 檢驗，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 對比治療前后兩組患者的細胞免疫指標

治療前，兩組患者血清CD3+T 淋巴細胞、CD4+T 淋巴細胞及CD8+T 淋巴細胞的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，聯合組患者血清CD3+T 淋巴細胞和CD4+T 淋巴細胞的水平均高于單一組患者，其血清CD8+T 淋巴細胞的水平低于單一組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 對比治療前后兩組患者的細胞免疫指標（%，± s）

表1 對比治療前后兩組患者的細胞免疫指標（%，± s）

組別血清CD3+T 淋巴細胞血清CD4+T 淋巴細胞血清CD8+T 淋巴細胞治療前治療后治療前治療后治療前治療后單一組（n=20）63.92±5.8666.48±4.3536.01±4.2637.42±4.3626.08±3.1224.35±2.46聯合組（n=20）63.95±5.6869.85±4.5835.85±4.1341.24±4.8526.09±3.1122.31±2.87 t 值0.0162.3890.1212.6200.0102.414 P 值0.9870.0220.9050.0130.9920.021

2.2 對比治療前后兩組患者血清炎性因子的水平

治療前，兩組患者血清IL-6、TNF-α 的水平相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，聯合組患者血清IL-6、TNF-α 的水平均低于單一組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 對比治療前后兩組患者血清炎性因子的水平（± s）

表2 對比治療前后兩組患者血清炎性因子的水平（± s）

組別血清IL-6（pg/mL）血清TNF-α（ng/L）治療前治療后治療前治療后單一組（n=20）393.17±28.74103.45±7.5880.58±6.1565.45±4.36聯合組（n=20）393.22±28.5691.53±6.8380.64±6.1752.89±3.76 t 值0.0065.2250.0319.756 P 值0.9960.0010.9760.001

2.3 對比兩組患者的近期療效

聯合組患者治療的總有效率高于單一組患者，差異有統計學意義（P＜0.05）。詳見表3。

表3 對比兩組患者的近期療效

2.4 對比用藥后兩組患者不良反應的發生率

用藥后，兩組患者不良反應的發生率相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。詳見表4。

表4 對比用藥后兩組患者不良反應的發生率

3 討論

研究指出，惡性腫瘤的進展與患者免疫系統功能的失衡密切相關[7-8]。非小細胞肺癌的增殖速度較快，加之腫瘤會持續對鄰近的器官及組織造成刺激，因此易誘發局部炎癥反應。對非小細胞肺癌患者進行化療雖然可在一定程度上殺滅腫瘤細胞，延長患者的生存期，但會使患者出現多種不良反應，嚴重影響其生存質量[9]。白蛋白結合型紫杉醇是一種新型的植物堿類抗癌藥，其將人血白蛋白作為載體，構成130 nm 大小的紫杉醇顆粒。白蛋白攜帶的紫杉醇分子可與細胞中的白蛋白受體Gp60 相結合，激活細胞膜上的小窩蛋白，使紫杉醇經由血管內皮細胞向腫瘤細胞內轉移，促使腫瘤細胞的微管蛋白二聚體與微管之間喪失穩態，避免微管蛋白解聚，使腫瘤細胞在有絲分裂的過程中無法產生紡錘體及紡錘絲，進而可抑制腫瘤細胞的分裂與增殖，最終導致其凋亡。另外，白蛋白結合型紫杉醇在使用前無需進行預處理，輸注的時間較短，使用的安全性較高[7]。近年來隨著諸多免疫制劑的研發及臨床應用，免疫療法在非小細胞肺癌的治療中應用越來越廣泛。PD-1在腫瘤的進展及腫瘤細胞的免疫逃逸中均起到至關重要的作用。PD-1 能經由PD-1 依賴與非依賴的機制促使T 淋巴細胞的凋亡，使腫瘤細胞出現免疫逃逸效應[10-11]。PD-1 抑制劑可阻斷這種免疫逃逸效應，促進T 淋巴細胞功能的恢復，使T淋巴細胞正常發揮殺滅腫瘤細胞的作用[12]。

本研究的結果證實，用白蛋白結合型紫杉醇聯合PD-1 抑制劑治療非小細胞肺癌的效果較為理想，能有效改善患者細胞免疫指標及血清炎性因子的水平，緩解其病情，且治療的安全性較高。