結直腸癌RAS、BRAF、HER-2基因的狀態與臨床病理特征的關系

翁宏達，楊秀峰★，白化天

（1. 內蒙古醫科大學研究生院，內蒙古 呼和浩特 010000 ；2. 內蒙古醫科大學鄂爾多斯臨床醫學院、鄂爾多斯市中心醫院，內蒙古 鄂爾多斯 017000）

結直腸癌（colorectal cancer,CRC）是嚴重危害人類健康的常見惡性腫瘤之一。近年來，CRC在我國的發病率呈逐漸上升的趨勢。利用現代分子生物學技術可對CRC 的分子發病機制進行深入的研究，這對此病的早期診斷及個體化治療至關重要。研究發現，絲裂原活化蛋白激酶（mitogenactivated protein kinases，MAPK） 信 號 傳 導通路的異常激活在CRC 發生發展的過程中起到重要作用[1]。MAPK 信號傳導通路上的KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因是表皮生長因子受體（epidermal growth fatctor receptor,EGFR） 信號傳導通路中的關鍵分子。上述基因的突變已被證實會在CRC 發生發展的過程中起到重要作用。目前，臨床上對KRAS、NRAS、BRAF 和HER-2基因突變與CRC 患者臨床病理特征之間的關系仍缺乏了解。在本文中，筆者通過分析CRC 患者KRAS、NRAS、BRAF 及HER-2 基因常見位點的突變情況，探討上述基因的突變與CRC 患者臨床病理特征（包括腫瘤位置、家族史、性別、年齡、體重、吸煙史、飲酒史、腫瘤大小、分型、是否有遠處轉移和臨床分期等）之間的關系，以期為CRC 患者的個體化治療提供理論依據。

1 KRAS 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關系

RAS 蛋白是一類可在所有細胞中表達的蛋白質家族（主要成員包括KRAS 蛋白和NRAS 蛋白），其作用是在細胞內傳遞信號。這些信號可刺激細胞增殖。有研究指出，RAS 基因突變在男性群體和女性群體中的發生率相近。關于KRAS 基因突變腫瘤的發生部位，目前臨床上的研究結果并不一致。一些研究表明，KRAS 基因突變與腫瘤的發生位置無關。而另一些研究發現，KRAS 基因突變腫瘤更頻繁地發生在盲腸區。EGFR 是一種膜結合受體酪氨酸激酶。有研究指出，CRC 的發生、發展與患者存在EGFR 的異常表達密切相關。相關的研究表明，KRAS 基因突變是EGFR 生物治療耐藥的預測特征。這與一些研究的結果相符。例如，有研究發現左側CRC 患者對抗EGFR 治療更敏感。這可能是因為，與右側CRC 患者相比，左側CRC 患者腫瘤部位EGFR 信號的激活往往更頻繁。有研究指出，不同的KRAS 基因突變具有不同的生物學效應，并非所有的KRAS 基因突變都會對EGFR 耐藥產生影響。這可能與腫瘤的異質性有關。一項研究顯示，存在KRAS 基因突變的Ⅳ期CRC 患者的死亡率（34%）高于無KRAS基因突變的Ⅳ期CRC 患者的死亡率（18.5%），其中位生存期（14 個月）短于無KRAS 基因突變的Ⅳ期CRC 患者的中位生存期（23.5 個月）。

2 NRAS 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關系

存在NRAS 基因突變的CRC 患者是CRC 患者中一個獨特的亞組。據統計，有3% ～5% 的CRC 患者存在NRAS 基因前子2、3、4 的突變。與對KRAS 和BRAF 基因突變的研究相比，目前臨床上對NRAS 基因突變的研究較少。研究發現，存在KRAS 基因突變的CRC 患者與存在NRAS基因突變CRC 患者的臨床病理特征相似。在所有CRC 患者中，有33% 的患者存在近端結腸處的NRAS 基因突變，有36% 的患者存在遠端結腸處的NRAS 基因突變，有31% 的患者存在直腸水平部的NRAS 基因突變[2]。有研究表明，存在KRAS 基因突變的CRC 患者與存在NRAS 基因突變CRC 患者腫瘤的轉移模式相似。但也有研究發現，與存在KRAS 基因突變的CRC 患者相比，存在NRAS 基因突變的CRC 患者中腫瘤類型為黏液性腫瘤患者的占比較低（P=0.012）。

3 BRAF 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關系

BRAF 蛋白在MAPK 通路的激活中發揮著重要的作用。有研究指出，BRAF 基因具有調控細胞生長、增殖、分化、遷移、凋亡的作用。據統計，約有90% 的BRAF 基因突變發生在其第15 位外顯子的T1799 轉位。此類BRAF 基因突變可調節BRAF 蛋白的磷酸化，使BRAF 蛋白的活性提高約10 倍。據統計，在所有CRC 患者中，存在BRAF 基因突變的CRC 患者占8% ～12%。有研究指出，BRAF 基因突變在70 歲以上的女性群體中較為常見，且此基因突變常位于右結腸。相關的研究表明，BRAF 基因突變在左側結腸癌患者群體和直腸癌患者群體中較為少見。存在BRAF基因突變的CRC 患者中有約60% 的患者存在腫瘤分化較差的情況。據統計，在存在BRAF 基因突變的CRC 患者中，腫瘤類型為黏液性腫瘤患者的占比為22% ～67%。

4 HER-2 基因突變與CRC 患者臨床病理特征的關系

HER-2 基因是位于染色體17q21 上的一種原癌基因，具有調節細胞增殖和分化的功能[3]。大量的研究表明，HER-2 基因是一個很有研究前景的CRC 治療靶點。HER-2 蛋白是一種跨膜受體酪氨酸激酶。有研究發現，HER-2 基因的擴增可導致細胞膜上HER-2 蛋白的過表達，從而影響細胞的生長。但目前臨床上對HER-2 基因擴增和HER-2 蛋白過表達對CRC 發生、發展影響的研究較少，且各研究得出的CRC 患者HER-2 蛋白的過表達率也不盡相同（從3% 到47.4% 不等）。可見，HER-2 基因突變與CRC 發生、發展的關系尚有待于進一步的研究。

5 小結

CRC 可分為CMS1 型、CMS2 型、CMS3 型和CMS4 型，每種亞型都具有各自的臨床特征[4-7]。但該分型方法是一種常規的群體分型方法，無法指導CRC 的臨床治療。有研究指出，KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突變與CRC 患者的臨床病理特征密切相關。筆者認為，在對CRC患者進行治療前，應先了解其是否存在KRAS、NRAS、BRAF、HER-2 基因突變，并根據其具體情況為其制定相應的治療方案，以提高其臨床療效，改善其預后。