中老年人群認知功能障礙風險的心血管指標聯合預測模型構建及診斷價值

婁方麗，田維毅，田 輝，石國鳳

貴州中醫藥大學，貴州 550025

認知功能障礙指與學習記憶以及思維判斷有關的大腦功能出現異常從而引發的一系列病理現象，被認為是衰老過程中出現的最嚴重問題之一[1]。我國認知功能障礙病人數以每年36 萬例以上的速度增長，成為全球增速最快的國家之一，預計到2060 年，我國認知功能障礙病人總數將達到4 868 萬例[2]。此外，據國際阿爾茨海默病協會（ADI）2016 年公布的數據顯示，老年癡呆已呈現出發病年輕化現象，普遍公認的發病年齡已從過去的65 歲變為55 歲，整整提前了10 年，且有持續年輕化趨勢。隨著病情進展，認知功能障礙將會逐漸發展為癡呆癥或阿爾茨海默病,病人的日常生活能力下降，嚴重影響其生活質量[3]。但是更值得關注的是，隨著年齡的增加，尤其是具有心血管指標風險的認知功能障礙老年人死亡風險會顯著增加。Paul[4]對老年人進行了122 個月的隨訪研究，Kaplan-Meier 生存曲線顯示，低認知功能且高心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風險組老年人的生存概率顯著降低，表明高心血管疾病風險能顯著增加低認知功能老年人的死亡風險。因此，識別和預測中老年人認知功能障礙發生的心血管指標風險對于發現認知功能障礙的預防新靶點、改善病人預后及實現健康老齡化等均具有非常重要的意義。對于心血管疾病風險相關指標是否能準確反映病人的認知功能障礙狀態，目前國內鮮有報道。流行病學研究發現，心血管疾病、特定的血管生物標志物和危險因素，如高血壓、高收縮壓、糖尿病、心臟病、腦卒中或心血管疾病、高膽固醇、血脂異常、纖維蛋白原水平、同型半胱氨酸（Hcy）、胱抑素C（Cys-C）、超敏C 反應蛋白（hs-CRP）[3-8]、飲食、吸煙、飲酒和體力活動減少[5-7]等為認知功能障礙的心血管疾病良好指標，此外，年齡、性別、教育水平、婚姻狀況、共同居住者、收入[6-7]、日常生活能力（ADL）[8-9]、社會參與[10-11]、心理因素[12-13]等也均與認知功能障礙的預后密切相關。本研究回顧性分析9 391 位中老年人的心血管疾病風險相關指標水平，構建認知功能障礙發生風險的心血管指標聯合預測模型，并探討其對預測認知功能障礙發生風險的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究的人群來自中國健康與退休前瞻性隊列研究(China Health and Retirement Longitudinal Study,CHARLS)。CHARLS 是由北京大學國家發展研究院主持、北京大學中國社會科學調查中心與北京大學團委共同執行的跨學科調查項目，主要聚焦于我國45 歲及以上中老年人，用于分析我國人口老齡化相關問題。CHARLS 課題組于2011 年—2012 年在全國進行了大規模基線調查，此次調查采取隨機抽樣方法以獲取更具代表性的樣本。樣本包括了150 個縣級單位，10 257 戶適齡家戶中的1 名至少年滿45 歲的居民，共17 708人。2年后（2013年）、再2年后（2015年）分別進行了全國基線樣本常規調查的第1 次和第2 次追蹤訪問，共計完成20 284 人的訪問。CHARLS 家戶調查問卷包括以下內容：①基本信息；②家庭結構及親屬間在金錢、時間方面的轉移支付；③健康狀況、身體功能限制和認知能力；④醫療保健與保險；⑤工作、退休和養老；⑥收入、支出及資產情況。其中，CHARLS問卷采集了多維度的自評健康信息，如醫生是否告訴過你有某種疾病、基本日常活動、需要輔助工具的日常活動和生理機能等信息；此外，CHARLS 還對受訪對象進行體檢和血樣分析，其中包括11 項體檢指標[如血壓、呼吸功能、握力、平衡能力、步行速度、重復從椅子站起的時間測試、身高、手臂長度、膝高、體重、體質指數（BMI）、腰圍]，血樣分析指標包括總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、空腹血糖、糖化血紅蛋白（HbAlc）、Cys-C、hs-CRP 等。

1.2 研究對象 選取CHARLS 數據中2015 年的調研數據9 391 名作為本研究的研究對象。納入標準：研究期間血壓數據完整；研究期間認知功能評分資料完整。排除標準：血糖（Glu）、TC、TG、HDL-C、LDL-C、hs-CRP、HbAlc、尿酸（UA）、Cys-C 數值缺失者；2015年采血前存在認知功能障礙者；標準差、極差等判定為異常者（異常值定義為＜1%或＞99%的數據）。

1.3 認知功能測量 CHARLS 通過標準認知調查問卷測量視覺空間能力、情節記憶及定向力和注意力，這3 個方面能力分別通過畫圖、詞匯回憶和電話篩查認知測試(TICS-10)進行評估。為了與既往研究保持一致，對這3 項測試的分數求和后作為總體認知功能評分。總體認知功能得分為0～21 分。量表得分越高提示認知功能越好。①畫圖測試：出示兩個相互交叉的五邊形，要求受試者畫出一個相似的圖案，能畫出相似圖案得1 分，不能畫出的得0 分。畫圖測試用于評估視覺空間能力。②詞匯回憶：該測試分為即時回憶測試和延遲回憶測試兩部分。研究對象在聽完10 個隨機詞語之后，被要求立即盡可能多地回憶所聽到的詞語。4～10 min 后，研究對象被要求再回憶1 次之前聽到的詞匯。在每次測試中，每正確回憶1 個詞匯得1 分。得分越高說明記憶能力越強。兩次測試的平均得分為詞匯回憶得分的總分，反映情節記憶能力。③TICS-10：該測試共有10 項問題，包括回答100 連續5 次減去7 的得分以及日期、星期和季節等。該測試主要用于評估定向力、計算力和注意力。得分0～10 分。

由于本研究的調查對象是45 歲及以上的中老年人，年齡跨度較大，教育程度差別較大，所以，必須根據不同年齡、教育程度和性別調整認知功能障礙的劃分界值，以最大限度控制可能存在的偏倚。參考以往研究結果[14]，本研究采用年齡（45～59 歲、60～69 歲、70～79 歲、80 歲及以上）、教育（是否接受過正規教育）、性別（男性、女性）調整后的標準認知調查問卷得分進行評定，若某受試對象問卷得分小于相應性別、教育、年齡組別的均值減去1.5 倍標準差，那么該受試對象為認知功能障礙。

1.4 統計學處理 使用EpiData 3.1 中文版錄入數據，用SPSS 25.0 軟件和MedCalc 軟件對數據進行統計描述和分析。定性資料用頻數、百分比（%）表示，定量資料采用均數±標準差（±s）表示，采用K-S 檢驗和Levene 檢驗分別對定量資料的正態性和方差齊性進行分析，正態分布且方差齊的定量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，否則采用Mann-Whitney 秩和檢驗。采用單因素分析及Logistic 回歸分析評估認知功能障礙的心血管風險因素并構建模型；所得模型的擬合度情況采用Hosmer-Lemeshow 檢驗。模型對預后的判斷價值采用GraphPad Prism 9.3.0 繪制受試者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲線，通過比較曲線下面積(area under the curve,AUC)分析不同心血管風險指標對認知功能障礙的診斷點及評價模型預測結果。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 認知功能障礙的心血管指標風險的單因素分析 本研究共收集9 391 位中老年人的信息，年齡45～101 歲；男4 469 名，女4 922 名；認知功能得分最低0 分，最高21 分。單因素分析結果表明，有認知功能障礙和無認知功能障礙組中老年人Glu、LDL-C、hs-CRP、HbAlc 方面比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。有認知功能障礙組和無認知功能障礙組中老年人年齡、性別、婚姻狀態、教育水平、吸煙、飲酒、睡眠、15 歲以前的身體狀況、高血壓病史、血脂異常病史、糖尿病或血糖升高病史，以及平均收縮壓（SBP）、平均舒張壓（SDP）、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、TG、HDL-C、UA、Cys-C 相比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

（續表）

2.2 認知功能障礙風險的心血管指標預測模型構建

2.2.1 初步篩選擬進入Logistic 回歸分析的變量 選擇單因素分析有統計學意義的年齡、性別、婚姻狀態、教育水平、吸煙、飲酒、睡眠、15 歲以前的身體狀況、高血壓病史、血脂異常病史、糖尿病或血糖升高病史以及SBP、SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、TG、HDL-C、UA、Cys-C 進入Logistic 回歸分析。有認知功能障礙和無認知功能障礙為病人結局，利用MedCalc 軟件中的繪制ROC 曲線功能，取得上述23 個變量預測認知功能障礙預后的最佳截斷值及約登指數，見表2。

表2 預測中老年人認知功能預后的23 個變量的最佳截斷值及約登指數

2.2.2 運用Logistic 回歸分析建立預測模型 根據表2 中所得的截斷值將23 個連續變量轉變為二分類變量，其中，年齡≤61歲=0，年齡＞61歲=1；性別，男性=0，女性=1；婚姻狀態，已婚與配偶同住、已婚因工作等原因暫分居、分居不再共同生活、從未結婚或同居、喪偶=0，離異=1；其他教育水平=0，未讀完小學但能夠讀寫=1；不吸煙=0，吸煙=1；不飲酒=0，飲酒=1；過去1 個月平均每晚睡眠時間≤4.5 h=0，＞4.5 h=1；15 歲之前的身體狀況不好=0，好=1；無高血壓病史=0，有=1；無血脂異常病史=0，有=1；無糖尿病或血糖升高病史=0，有=1；SBP≤127 mmHg=0，＞127 mmHg=1；SDP≤76 mmHg=0，＞76 mmHg=1；BMI≤23.010 kg/m2=0，＞23.010 kg/m2=1；腰圍≤85.100 cm=0，＞85.100 cm=1；Hb≤139.78 g/L=0，＞139.78 g/L=1；BUN≤6.183 mmol/L=0，＞6.183 mmol/L=1；Cr≤63.300 μmol/L=0，＞63.300 μmol/L=1；TC≤2.088 mmol/L=0，＞2.088 mmol/L=1；TG≤1.768 mmol/L=0，＞1.768 mmol/L=1；HDL-C≤1.398 mmol/L=0，＞1.398 mmol/L=1；UA≤249.816 μmol/L=0，＞249.816 μmol/L=1；Cys-C≤0.940 mg/L=0，＞0.940 mg/L=1，進行Logistic 回歸分析，采用進入法，建立預測模型。參數估計及檢驗的結果見表3。模型納入的自變量中有19 個自變量（年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SBP、平均SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、HDL-C、UA、Cys-C）有統計學意義（P＜0.05），所得預測模型經Hosmer-Lemeshow 擬合優度檢驗χ2=7.603，P=0.473。可得Logistic 回歸方程為：Logit(p)=0.125+0.328×年齡+0.251×性別-0.118×是否吸煙-0.408×是否飲酒-0.613×睡眠-0.209×15 歲之前的身體狀況+0.255×有無高血壓病史-0.348×有無血脂異常病史+0.392×平均SBP-0.145×平均SDP-0.349×BMI-0.180×腰圍-0.255×Hb+0.146×BUN-0.298×Cr+0.099×TC+0.223×HDL-C-0.182×UA+0.533×Cys-C。

表3 中老年人認知功能障礙風險的心血管指標預測模型

2.3 認知功能障礙風險的心血管指標聯合預測模型構建及診斷價值 研究指出，SBP、Cys-C[15-16]等因素對認知功能下降具有重要影響。表3 結果也顯示，平均SBP＞127 mmHg 的中老年人預后不良的發生風險較平均SBP≤127 mmHg 的中老年人風險增加了1.479倍，Cys-C＞0.940 g/L 的中老年人預后不良的發生風險較Cys-C≤0.940 g/L 的中老年人風險增加了1.704倍，在認知功能障礙風險所有心血管指標預測因子中預測風險值較大。因此，本研究在以上預測模型的基礎上，逐步建立3 個聯合預測診斷模型，以探討變量的聯合對預測認知功能障礙發生風險的改善價值。

2.3.1 進入模型的各變量對病人結局的整合式預測模型ROC 曲線 將進入以上預測模型的年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 這17 個變量在本研究建立Logistic 回歸模型時輸出聯合診斷的新變量預測概率PRE_1 來繪制整合式預測模型（模型1）的ROC 曲線圖，見圖1。其AUC 為0.671，95%CI[0.661，0.680]，AUC＞0.500，且95%CI 均超過0.500，提示上述指標均能有效預測認知功能障礙的發生。見圖1。

圖1 整合式預測模型（模型1）對認知功能障礙發生風險的預測價值

2.3.2 平均SBP 對整合式預測模型預測認知功能障礙發生風險的改善價值 將SBP 與上述整合式預測模型聯合使用的AUC 為0.678，95%CI[0.668，0.687]，該模型（模型2）與整合式預測模型比較，P＜0.000 1，提示平均SBP 的使用能夠增加整合年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式預測模型對認知功能障礙發生的預測價值（AUC 分別為0.678，0.671,P＜0.000 1）。見圖2。

圖2 整合式預測模型（模型1）及與平均SBP 聯合使用（模型2）對認知功能障礙發生風險的預測價值比較

2.3.3 Cys-C 對整合式預測模型預測認知功能障礙發生風險的改善價值 將Cys-C 與上述整合式預測模型聯合使用的AUC 為0.680，95%CI[0.671,0.690]，該模型（模型3）與整合式預測模型比較,P＜0.000 1，提示Cys-C 的使用能夠增加整合了年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式預測模型對認知功能障礙發生的預測價值（AUC 分別為0.680，0.671,P＜0.000 1）。見圖3。

圖3 整合式預測模型（模型1）及與Cys-C 聯合使用（模型3）對認知功能障礙發生風險的預測價值比較

2.3.4 平均SBP 聯合Cys-C 對整合式預測模型預測認知功能障礙發生風險的改善價值 將平均SBP 及Cys-C 與整合式預測模型聯合使用的AUC 為0.686，95%CI[0.676,0.695]，該模型（模型4）與整合式預測模型比較，P＜0.000 1，提示平均SBP 及Cys-C 的使用能夠增加整合了年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式預測模型對認知功能障礙發生的預測價值（AUC 分別為0.686，0.671,P＜0.000 1）。見圖4。

圖4 整合式預測模型（模型1）及與平均SBP 和Cys-C 聯合使用（模型4）對認知功能障礙發生風險的預測價值比較

3 討論

3.1 整合式預測模型對認知功能障礙的預測 本研究顯示，整合了年齡、性別、是否吸煙、是否飲酒、睡眠、15 歲之前的身體狀況、有無高血壓病史、有無血脂異常病史、平均SDP、BMI、腰圍、Hb、BUN、Cr、TC、UA、HDL-C 的整合式預測模型對認知功能障礙的發生風險具有一定預測價值（AUC=0.671,P＜0.000 1）。根據本研究各變量的最佳截斷值，年齡＞61 歲的中老年人預后不良的發生風險較年齡≤61 歲的中老年人風險增加了1.388 倍。Glisky 等[17]研究已發現，年齡和認知功能之間存在負相關關系，隨著年齡增長，認知功能呈逐漸下降趨勢。本研究女性預后不良的發生風險較男性風險增加了1.285 倍。有研究發現，女性老年人的認知功能得分低于男性老年人，且認知功能受損更嚴重[18]。本研究顯示，吸煙和飲酒的中老年人預后不良的發生風險為不吸煙、不飲酒者風險的0.889 倍、0.665 倍。但由于個體接觸香煙和酒精的程度不同，且吸煙、飲酒和鍛煉等生活方式很容易發生改變，因此，吸煙和飲酒對認知功能損害的機制需要進一步研究。有研究指出，早期心血管危險因素將會增加中、晚年發生認知障礙的風險[3]，提示生命早期的身體狀況對于中晚年認知功能障礙的發生具有重要預測價值，身體狀況、睡眠、教育水平和婚姻狀態等均與認知障礙的發生相關。本研究結果也提示，15 歲之前的身體狀況不好、平均每晚睡眠時間＞4.5 h 的中老年人預后不良的發生風險是身體狀況好、平均每晚睡眠時間≤4.5 h 的中老年人風險的0.812 倍、0.542 倍。有研究指出，與家人共同生活的老年人比養老院的老年人認知功能更高[19]，提示家庭生活的和諧幸福對于認知功能障礙的預防具有一定作用。本研究有高血壓病史及有血脂異常病史的中老年人預后不良的發生風險是無相關病史者風險的1.290 倍、0.706 倍。一項對成人的9 年隨訪研究發現，所有調查對象的心血管風險得分為0.02～0.55(0.16±0.08)分[3]。與低三分位數相比，較高的風險評分與較低的全智商(FIQ)(β=0.094)和言語智商(VIQ)(β=0.100)相關。其中在女性中，較高的風險得分與較低的FIQ(β=0.263)和VIQ(β=0.268)之間有更顯著的關聯。提示較高的心血管風險負擔增加了認知障礙的發生風險，并隨著時間的推移加速其進展[3,18]。

3.2 SBP 對整合式預測模型預測認知功能障礙發生風險的改善價值 將SBP 與整合式預測模型聯合使用的AUC 為0.678，兩個預測模型比較，P＜0.000 1，提示平均SBP 的使用能夠增加整合式預測模型對認知功能障礙發生的預測價值。根據本研究結果，SBP＞127 mmHg、SDP＞76 mmHg 的中老年人預后不良的發生風險是SBP≤127 mmHg、SDP≤76 mmHg 的中老年人風險的1.479 倍、0.865 倍；BMI＞23.010 kg/m2、腰圍＞85.100 cm 的中老年人預后不良的發生風險較BMI≤23.010 kg/m2、腰圍≤85.100 cm 的中老年人風險分別增加了0.705 倍、0.836 倍；Hb＞13.978 g/L、BUN＞6.183 mmol/L、Cr＞63.300 μmol/L 的中老年人預后不良的發生風險較Hb≤13.978 g/L、BUN≤6.183 mmol/L、Cr≤63.300 μmol/L 的中老年人風險分別增加了0.775倍、1.157倍、0.742倍；HDL-C＞1.398mmol/L、TC＞2.088 mmol/L、UA＞249.816 μmol/L 的中老年人預后不良的發生風險較HDL-C≤1.398 mmol/L、TC≤2.088 mmol/L、UA≤249.816 μmol/L 的中老年人風險分別增加了1.250 倍、1.104 倍、0.833 倍。提示對于中老年人應注意定期監測相關指標，有助于認知功能障礙的診斷和預防。目前的證據表明，心血管疾病可能是癡呆的病理生理基礎。常見的心血管危險因素包括高血壓、血脂異常、糖尿病、吸煙和肥胖，這些因素與白質改變，特別是白質高強度(WMH)有關。也有研究表明更高的心血管風險負擔與認知改變相關[18]，而WMH 在這種關聯中起到中介作用。研究也證明HDL-C、LDL-C、BUN 等被認為是心血管疾病的危險因素，獨立參與心血管疾病的發病過程，并能夠加速認知病程進展。研究顯示，平均動脈壓(MAP)、SBP、DBP、hs-CRP、Glu、HDL-C、LDL-C、TC、TG、HbAlc、BMI、BUN 等均分別單獨與認知功能下降相關，與認知能力存在非線性關系。改善心血管疾病的危險因素有助于降低認知障礙發生風險，維持認知功能[3,18，20]。

3.3 Cys-C 對整合式預測模型預測認知功能障礙發生風險的改善價值 將Cys-C 與整合式預測模型聯合使用的AUC 為0.680，兩個預測模型比較,P＜0.000 1，提示Cys-C 的使用能夠增加整合式預測模型對認知功能障礙發生的預測價值（P＜0.000 1）。根據本研究結果，Cys-C＞0.940 mg/L 的中老年人預后不良的發生風險較Cys-C≤0.940 mg/L 的中老年人風險增加了1.704倍。有研究將帕金森病病人分為不伴認知功能障礙（PD-NCI）亞組和伴輕度認知功能障礙（PD-MCI）亞組，并與健康體檢者對照研究發現，PD-MCI 組血同型半胱氨酸(Hcy)和Cys-C 水平明顯高于PD-NCI 組和健康對照組，血UA 水平明顯低于PD-NCI 組和健康對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；PD 組的血Hcy與Cys-C 均與蒙特利爾認知評估量表（MoCA）評分呈負相關。表明血清Hcy 和Cys-C 水平的升高以及UA 水平的降低與PD 及PD-MCI 的發病具有相關性，有助于PD 及PD-MCI 的診斷[16]。

3.4 SBP 聯合Cys-C 對整合式預測模型預測認知功能障礙發生風險的改善價值更高 將SBP 及Cys-C 與整合式預測模型聯合使用的AUC 為0.686，兩個預測模型比較,P＜0.000 1，提示SBP 及Cys-C 的使用能夠增加整合式預測模型對認知功能障礙發生的預測價值（P＜0.000 1）。從本研究結果可知，本研究所得的4 個模型整合式預測模型、平均SBP 聯合整合式預測模型、Cys-C 聯合整合式預測模型、平均SBP 與Cys-C 聯合整合式預測模型，以及2 個變量平均SBP、Cys-C 對病人預后預測的AUC 各有不同，各變量的AUC 與模型預測能力的差異均有統計學意義（P＜0.01），模型4平均SBP 與Cys-C 聯合整合式預測模型預測預后的AUC 最高,可達到0.686，較單獨應用整合式預測模型及分別與每個變量的聯合應用對中老年人的預后進行判斷更具優勢，AUC＞0.500，且95%CI 均超過0.500，提示平均SBP 與Cys-C 聯合整合式預測模型能有效預測認知功能障礙的發生，可以更好地識別和預測中老年人認知功能障礙發生的心血管指標風險，有助于發現認知功能障礙的預防新靶點、改善病人預后及實現健康老齡化。