舒泰和陸眠寧復(fù)合劑量對(duì)巴馬小型豬的麻醉效果

薛來(lái)恩

(聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室,福州350025)

小型豬是生物醫(yī)學(xué)研究中廣泛應(yīng)用的模型動(dòng)物，在外科手術(shù)實(shí)驗(yàn)中經(jīng)常需要對(duì)小型豬進(jìn)行麻醉。良好的麻醉效果和麻醉過(guò)程中穩(wěn)定的生命體征是保證手術(shù)順利進(jìn)行的重要因素［1］。豬體型較大，誘導(dǎo)麻醉較為困難［2］，其中肌內(nèi)注射是目前最有效的麻醉方式。并且在確保動(dòng)物麻醉效果和安全的前提下，應(yīng)遵循動(dòng)物福利原則，做好麻醉藥物的選擇，使用合適的麻醉藥物劑量，充分發(fā)揮其麻醉效果，并進(jìn)行安全性和有效性的綜合評(píng)估，以保證動(dòng)物手術(shù)的順利進(jìn)行。

對(duì)豬進(jìn)行麻醉時(shí)，通常需要兩種或多種麻醉藥物的組合才能達(dá)到催眠、鎮(zhèn)痛和肌肉松弛的臨床效果。氯胺酮復(fù)合安定藥如地西泮對(duì)豬具有良好的鎮(zhèn)痛效果，并可產(chǎn)生平穩(wěn)的麻醉誘導(dǎo)［3-4］；但因法規(guī)限制，獲得氯胺酮較為困難。舒泰（Zoletil）是鹽酸替來(lái)他明和鹽酸唑拉西泮以1∶1（質(zhì)量比）混合組成，其作用類似于氯胺酮［5］。作為一種安全有效的麻醉劑，舒泰具有誘導(dǎo)期短、不良反應(yīng)小、安全等特點(diǎn)，已廣泛用于多種動(dòng)物的麻醉給藥；但是舒泰單獨(dú)使用時(shí)，對(duì)豬的鎮(zhèn)痛和肌肉松弛效果較差［6］。陸眠寧（Xylazine）主要成分為鹽酸賽拉嗪，是一種新型復(fù)方制劑，具有良好的中樞鎮(zhèn)痛和肌肉松弛作用，能很好地用于比格犬的麻醉；然而它對(duì)豬的麻醉效果不明顯，且會(huì)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)體溫的調(diào)節(jié)［7］，通常需要與其他藥物聯(lián)合使用。鑒于舒泰和陸眠寧在藥效上都有一定的局限性，臨床手術(shù)中常利用舒泰的安全性和陸眠寧的鎮(zhèn)痛效果，將二者聯(lián)合使用。然而，現(xiàn)有的相關(guān)研究中對(duì)巴馬小型豬麻醉劑量的報(bào)告不盡相同，且生理指標(biāo)報(bào)告較少。因此，本文通過(guò)參比兩種麻醉藥物的說(shuō)明書，在綜合考慮安全性的情況下，對(duì)32頭巴馬小型豬應(yīng)用不同劑量（3.0～7.0 mg∕kg）的舒泰和2 mg∕kg陸眠寧進(jìn)行復(fù)合麻醉，研究其在腹部手術(shù)中的麻醉效果及對(duì)生理指標(biāo)的影響，以期為巴馬小型豬在生物醫(yī)學(xué)研究的手術(shù)中提供有效、安全的麻醉方案。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

巴馬小型豬32頭，雌雄各半，體質(zhì)量為20～25 kg，購(gòu)自湖北奧菲生物科技有限公司［SCXK（鄂）2019-0024］，實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)為聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心［SYXK（閩）2018-0005］。實(shí)驗(yàn)方案通過(guò)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇〇醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物福利倫理委員會(huì)審查［2021-016］。實(shí)驗(yàn)所用小型豬都檢疫合格，身體狀況良好，各種生理反射正常。

1.1.2 主要儀器

病人監(jiān)護(hù)儀（型號(hào)為IPM10）、動(dòng)物監(jiān)護(hù)儀（型號(hào)為RM400M）均由深圳瑞沃德生命科技有限公司生產(chǎn)；動(dòng)物手術(shù)臺(tái)（型號(hào)為DW-I）由南京嘉瑪貿(mào)易有限公司生產(chǎn)。

1.1.3 主要藥品

硫酸阿托品注射液（0.5 mg∕mL）購(gòu)自湖北新華制藥有限公司；舒泰50（每5 mL含125 mg鹽酸替來(lái)他明和125 mg鹽酸唑拉西泮）購(gòu)自法國(guó)維克公司；陸眠寧（每2 mL含0.2 g鹽酸賽拉嗪）購(gòu)自吉林省華牧動(dòng)物保健品有限公司；尼可剎米注射液（1.5 mL：0.375 g）購(gòu)自上海禾豐制藥有限公司；鹽酸腎上腺素注射液（1 mg∕mL）購(gòu)自天津金耀氨基酸有限公司；酮洛芬緩釋膠囊（0.1 g∕粒）購(gòu)自山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 動(dòng)物分組

實(shí)驗(yàn)前，32頭巴馬小型豬在設(shè)施內(nèi)適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。隨機(jī)分為4組，每組8只，舒泰劑量分別為3.0～3.9、4.0～4.9、5.0～5.9和6.0～7.0 mg∕kg。術(shù)前8～12 h小型豬禁食不禁水，以防止在麻醉或蘇醒后出現(xiàn)嘔吐及嘔吐物導(dǎo)致窒息。

1.2.2 麻醉方法

依據(jù)兩種麻醉藥說(shuō)明書，參考犬的用量，陸眠寧安全范圍是1～2 mg∕kg，舒泰安全范圍為7～25 mg∕kg；在此基礎(chǔ)上，綜合考慮安全性，減少麻醉費(fèi)用成本，本研究對(duì)32頭巴馬小型豬應(yīng)用不同劑量（3.0～7.0 mg∕kg）的舒泰和2 mg∕kg陸眠寧進(jìn)行復(fù)合麻醉。小型豬趕入固定籠稱質(zhì)量，籠內(nèi)安定10 min以避免任何誘發(fā)、應(yīng)激等因素，平穩(wěn)后注射阿托品0.05 mg∕kg，防止分泌物過(guò)多。5～10 min后頸后肌內(nèi)注射陸眠寧2 mg∕kg和不同劑量舒泰，未能一次誘導(dǎo)成功的，追加初始半量劑量。進(jìn)入麻醉狀態(tài)時(shí)，將小型豬抬到手術(shù)臺(tái)上仰臥保定，耳緣靜脈穿刺，建立靜脈通道，以備術(shù)中追加麻醉藥，以及術(shù)中如有躁動(dòng)不安、影響手術(shù)操作時(shí)可根據(jù)說(shuō)明書，靜脈緩慢注射半量舒泰及肌內(nèi)注射半量陸眠寧作為術(shù)中維持。

1.2.3 麻醉效果評(píng)估

誘導(dǎo)時(shí)間是從注射到小型豬進(jìn)入麻醉狀態(tài)（出現(xiàn)側(cè)臥、無(wú)睫毛反射、皮膚夾捏無(wú)反應(yīng)）的時(shí)間間隔。超過(guò)10 min未能進(jìn)入麻醉狀態(tài)視為誘導(dǎo)麻醉失敗，追加初始劑量的半量。維持時(shí)間是從完全靜止到小型豬第一次嘗試將頭抬離地面幾厘米的時(shí)間間隔。蘇醒時(shí)間是從小型豬第一次嘗試將頭抬起到能夠在沒(méi)有幫助的情況下站立超過(guò)10 s的時(shí)間間隔。

1.2.4 生理指標(biāo)監(jiān)測(cè)

誘導(dǎo)麻醉成功后，監(jiān)測(cè)小型豬的術(shù)前各項(xiàng)指標(biāo)，包括直腸溫度（temperature，T）、心率（heart rate，HR）、呼吸頻率（respiratory rate，RR）、動(dòng)脈血氧飽和度（pulse oxygen saturation，SpO2）、收縮期動(dòng)脈血壓（systolic arterial pressure，SAP）、舒張期動(dòng)脈血壓（diastolic arterial pressure，DAP）。將動(dòng)物心電監(jiān)護(hù)儀導(dǎo)聯(lián)線分別連接于小型豬左、右上肢和左側(cè)下肢體上的電極片，檢測(cè)HR；使用動(dòng)物監(jiān)護(hù)儀上的血氧飽和度探頭夾住小型豬舌頭，檢測(cè)SpO2；通過(guò)觀察動(dòng)物胸部運(yùn)動(dòng)1 min，記錄RR；體溫計(jì)插入肛門檢測(cè)T；在左側(cè)腹股溝1 cm縱向切開(kāi)皮膚3 cm，用分離鉗暴露股總動(dòng)脈，插入充有肝素水的導(dǎo)管并固定，導(dǎo)管與三通相連，末端連接病人監(jiān)護(hù)儀，用有創(chuàng)壓力傳感器監(jiān)測(cè)動(dòng)物SAP和DAP［8］。

1.2.5 麻醉期間急救處理預(yù)案及術(shù)后鎮(zhèn)痛

術(shù)中如出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)緩，肌內(nèi)注射阿托品（0.05 mg∕kg）；嘔吐多見(jiàn)于麻醉的前期，此時(shí)應(yīng)將小型豬口朝下，拉出舌頭，清理干凈嘔吐物；如出現(xiàn)呼吸抑制，肌內(nèi)注射尼可剎米（1 mL）；如出現(xiàn)呼吸停止，并迅速插管供氧或人工輔助呼氣；如出現(xiàn)心跳停止，立即用鹽酸腎上腺素靜脈注射，采取心肺復(fù)蘇等搶救措施；如出現(xiàn)休克、昏迷，則停止麻醉，腎上腺素靜脈注射，保持供氧，保溫。術(shù)后將巴馬小型豬轉(zhuǎn)移到觀察室，進(jìn)行保溫和補(bǔ)液，連續(xù)3 d給予酮洛芬緩釋膠囊（0.1 g）用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。

1.3 統(tǒng)計(jì)方法

應(yīng)用SPSS19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。檢測(cè)數(shù)據(jù)均用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，多組間比較采用單因素方差分析，組內(nèi)兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)法。以P＜0.05認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 麻醉效果

3.0～7.0 mg∕kg舒泰復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧誘導(dǎo)成功的巴馬小型豬很快進(jìn)入麻醉狀態(tài)。但個(gè)別小型豬出現(xiàn)呼吸急促，肌內(nèi)注射尼可剎米1 mL后癥狀穩(wěn)定。麻醉后，巴馬小型豬的睫毛反射和角膜反射減弱，肌肉完全松弛，皮膚夾捏無(wú)反應(yīng)，保持腹式呼吸為主，術(shù)中鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、肌松效果良好。

因?yàn)樵?.0～3.9 mg∕kg舒泰劑量組中有4只小型豬未能一次誘導(dǎo)麻醉成功，因此未將該組的8只小型豬納入最終結(jié)果分析。將能首次誘導(dǎo)成功的4.0～7.0 mg∕kg舒泰劑量分為高劑量（6.0～7.0 mg∕kg）、中劑量（5.0～5.9 mg∕kg）、低劑量（4.0～4.9 mg∕kg）3組，比較3組麻醉劑量下的誘導(dǎo)時(shí)間、維持時(shí)間和蘇醒時(shí)間。由表1可知，與低劑量組比較，中劑量組和高劑量組的麻醉誘導(dǎo)時(shí)間明顯縮短（P＜0.05）；隨著舒泰劑量加大，麻醉維持時(shí)間越長(zhǎng)（P＜0.05）；3組麻醉劑量的蘇醒時(shí)間都較短，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。上述實(shí)驗(yàn)表明，舒泰劑量在4.0～7.0 mg∕kg時(shí)復(fù)合陸眠寧2 mg∕kg麻醉基本能保證手術(shù)順利進(jìn)行。進(jìn)一步綜合考慮實(shí)驗(yàn)方案，對(duì)比3組麻醉劑量的誘導(dǎo)時(shí)間和維持時(shí)間，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5.0～5.9 mg∕kg和6.0～7.0 mg∕kg劑量的舒泰復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧更加適合巴馬小型豬麻醉。

表1 三組劑量的舒泰復(fù)合2 mg/kg陸眠寧對(duì)巴馬小型豬麻醉效果的比較Table 1 Comparison of anesthetic effects of three doses of Zoletil on Bama mini-pigs（±s,n=8）

表1 三組劑量的舒泰復(fù)合2 mg/kg陸眠寧對(duì)巴馬小型豬麻醉效果的比較Table 1 Comparison of anesthetic effects of three doses of Zoletil on Bama mini-pigs（±s,n=8）

注：與低劑量組相比，aP〈0.05；與中劑量組相比，bP〈0.05。

組別低劑量組（4.0～4.9 mg/kg）中劑量組（5.0～5.9 mg/kg）高劑量組（6.0～7.0 mg/kg）誘導(dǎo)時(shí)間/min 6.50±1.20 4.88±1.36a 3.75±1.16a維持時(shí)間/min 46.88±8.63 79.25±9.69a 99.13±7.14ab蘇醒時(shí)間/min 37.63±8.16 35.50±5.45 34.13±5.30

2.2 麻醉的安全性

由表2可見(jiàn)，與小型豬正常指標(biāo)相對(duì)比［9］，3個(gè)麻醉劑量的舒泰復(fù)合陸眠寧麻醉后，巴馬小型豬的生理指標(biāo)都有所變化：中劑量組小型豬的HR、RR、SpO2、DAP較其他兩組更接近正常生理數(shù)值；HR、SAP、DAP在3組之間都沒(méi)有明顯差異（P＞0.05）；與低劑量組相比，中劑量組的RR明顯降低（P＜0.05），高劑量組的T、RR均明顯降低（P＜0.05）；與中劑量組相比，高劑量組的SpO2明顯下降（P＜0.05）。結(jié)果表明肌內(nèi)注射舒泰復(fù)合陸眠寧對(duì)巴馬小型豬的生理指標(biāo)有所影響，其中5.0～5.9 mg∕kg舒泰對(duì)巴馬小型豬的生理指標(biāo)影響較小。

表2 三組劑量的舒泰復(fù)合2 mg/kg陸眠寧對(duì)巴馬小型豬部分生理指標(biāo)的影響Table 2 Effects of three doses of Zoletil on physiological indexes of Bama mini-pigs（±s,n=8）

表2 三組劑量的舒泰復(fù)合2 mg/kg陸眠寧對(duì)巴馬小型豬部分生理指標(biāo)的影響Table 2 Effects of three doses of Zoletil on physiological indexes of Bama mini-pigs（±s,n=8）

注：HR為心率，T為直腸溫度，RR為呼吸頻率，SpO2為動(dòng)脈血紅蛋白氧飽和度，SAP為收縮期動(dòng)脈血壓，DAP為舒張期動(dòng)脈血壓。與低劑量組相比，aP〈0.05；與中劑量組相比，bP〈0.05。

組別HR/(次·min-1)T/℃RR/(次·min-1)SpO2/%SAP/mmHg DAP/mmHg低劑量組（4.0～4.9 mg/kg）71.88±10.84 37.80±0.21 36.75±3.49 83.63±7.30 128.38±6.37 83.63±6.82中劑量組（5.0～5.9 mg/kg）65.38±10.37 37.65±0.30 32.13±3.18a 86.75±7.38 125.63±7.21 86.25±4.80高劑量組（6.0～7.0 mg/kg）67.50±6.19 37.43±0.23a 33.13±2.36a 79.25±5.64b 124.63±11.24 84.38±9.23正常生理體征[9]55～60 38～40 12～18-144～185 98～120

3 討論

巴馬小型豬是體型較大的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，通常需要在麻醉狀態(tài)下進(jìn)行各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)操作。而且與獸醫(yī)臨床麻醉不同的是，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物麻醉不但要減輕手術(shù)中動(dòng)物的疼痛，還需盡量減少麻醉對(duì)實(shí)驗(yàn)的干擾，以保證科研數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性、重復(fù)性、科學(xué)性。本文借鑒獸醫(yī)臨床麻醉方法，選用舒泰與陸眠寧聯(lián)合應(yīng)用進(jìn)行麻醉，操作簡(jiǎn)便，安全穩(wěn)定。

麻醉后巴馬小型豬在手術(shù)過(guò)程中的鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和肌肉松弛效果良好，未出現(xiàn)死亡現(xiàn)象。麻醉的維持時(shí)間基本能保證手術(shù)順利進(jìn)行。在巴馬小型豬的麻醉效果上誘導(dǎo)時(shí)間和維持時(shí)間體現(xiàn)了明顯的劑量順從關(guān)系，即每公斤體質(zhì)量使用的舒泰劑量越大，麻醉效果出現(xiàn)所需時(shí)間越短，麻醉維持的時(shí)間越長(zhǎng)。

宋蘊(yùn)琦等［10］之前研究表明，長(zhǎng)白豬肌內(nèi)注射舒泰8.0 mg∕kg和鹽酸賽拉嗪1.0 mg∕kg的麻醉效果良好。本實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，3.0～7.0 mg∕kg舒泰聯(lián)合2 mg∕kg陸眠寧（主要成分是鹽酸賽拉嗪）麻醉時(shí)，對(duì)巴馬小型豬的麻醉效果有明顯的劑量效應(yīng)，隨著舒泰使用劑量的增大，誘導(dǎo)麻醉成功所需時(shí)間縮短，維持麻醉時(shí)間延長(zhǎng)；但舒泰劑量在3.0～3.9 mg∕kg時(shí)，部分巴馬小型豬需二次誘導(dǎo)后才能進(jìn)入麻醉狀態(tài)；舒泰劑量在4.0～7.0 mg∕kg時(shí)，相比4.0～4.9 mg∕kg的劑量組，5.0～5.9 mg∕kg和6.0～7.0 mg∕kg劑量組的誘導(dǎo)時(shí)間明顯更短，麻醉維持時(shí)間更長(zhǎng)（P＜0.05）。本研究結(jié)果說(shuō)明，在一定范圍內(nèi)，舒泰劑量越高，聯(lián)合陸眠寧的麻醉起效更快，麻醉效果更強(qiáng)，這可能是因?yàn)槭嫣┳饔糜谥袠屑凹顾栌兄谠鰪?qiáng)麻醉效果。本實(shí)驗(yàn)中還觀察發(fā)現(xiàn)，所有小型豬在術(shù)后蘇醒時(shí)間較短，可自主運(yùn)動(dòng)，蘇醒后小型豬無(wú)不良反應(yīng)。以上結(jié)果表明，3.0～3.9 mg∕kg舒泰復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧不適合巴馬小型豬的誘導(dǎo)麻醉，舒泰劑量在4.0～7.0 mg∕kg時(shí)復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧麻醉才能基本保證手術(shù)順利進(jìn)行。進(jìn)一步綜合考慮實(shí)驗(yàn)方案，對(duì)比3組麻醉劑量的誘導(dǎo)時(shí)間和維持時(shí)間，發(fā)現(xiàn)5.0～5.9 mg∕kg和6.0～7.0 mg∕kg劑量的舒泰復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧時(shí)麻醉效果可滿足實(shí)驗(yàn)需要。

另外，本研究還發(fā)現(xiàn)舒泰復(fù)合陸眠寧麻醉時(shí)，部分小型豬會(huì)出現(xiàn)呼吸急促、呼吸頻率加快的現(xiàn)象，但肌內(nèi)注射尼可剎米后可得到緩解。李雯雯等［11］測(cè)定巴馬小型豬麻醉狀態(tài)下的常規(guī)生理生化指標(biāo)，用舒泰1.5～1.7 mg∕kg聯(lián)合鹽酸賽拉嗪2.2 mg∕kg進(jìn)行麻醉誘導(dǎo)時(shí)，術(shù)前HR、MAP略低于文獻(xiàn)報(bào)告［12］中其他小型豬的正常值。相關(guān)研究表明，舒泰和陸眠寧應(yīng)用于豬的麻醉具有良好的效果，但在生理指標(biāo)及復(fù)合使用的麻醉劑量有所差異［10-11］。本實(shí)驗(yàn)觀察發(fā)現(xiàn)，4.0～7.0 mg∕kg劑量的舒泰聯(lián)合2 mg∕kg陸眠寧麻醉后，小型豬術(shù)前的T、HR、RR、SpO2、SAP和DAP等生理指標(biāo)均與正常指標(biāo)相比有所變化，但舒泰5.0～5.9 mg∕kg劑量組小型豬的HR、RR、SpO2、DAP較其他兩組更接近正常生理數(shù)值；與4.0～4.9 mg∕kg的劑量組相比，5.0～7.0 mg∕kg劑量組的RR明顯降低（P＜0.05），6.0～7.0 mg∕kg劑量組的平均體溫明顯偏降低（P＜0.05）；而且與5.0～5.9 mg∕kg劑量組相比，6.0～7.0 mg∕kg劑量組的SpO2明顯下降（P＜0.05）。這可能是因?yàn)槭嫣└邉┝柯樽砜蓪?dǎo)致呼吸抑制，影響血氧飽和度。以上結(jié)果表明，用舒泰復(fù)合陸眠寧麻醉對(duì)巴馬小型豬的生理指標(biāo)會(huì)存在一定影響，其中舒泰劑量為5.0～5.9 mg∕kg時(shí)，巴馬小型豬各項(xiàng)生理指標(biāo)相對(duì)穩(wěn)定，提示該劑量的舒泰與陸眠寧聯(lián)合麻醉對(duì)最終研究結(jié)果的影響最小。另外，為提高手術(shù)安全性，麻醉過(guò)程中應(yīng)根據(jù)實(shí)驗(yàn)情況進(jìn)行氣管插管供氧，做好保暖措施，并備好救治藥物。

綜上所述，相比于舒泰10～15 mg∕kg單獨(dú)使用劑量［13］，舒泰聯(lián)合陸眠寧麻醉可降低舒泰使用劑量，節(jié)約麻醉成本，避免產(chǎn)生不良反應(yīng)，使舒泰的安全性和陸眠寧的鎮(zhèn)痛效果起到了協(xié)同互補(bǔ)作用。本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示選用劑量為5.0～5.9 mg∕kg的舒泰復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧用于巴馬小型豬手術(shù)麻醉，具有良好的麻醉效果，而且麻醉誘導(dǎo)快，維持時(shí)間長(zhǎng)，鎮(zhèn)痛肌松效果強(qiáng)，對(duì)生理指標(biāo)影響相對(duì)較小，蘇醒時(shí)間短且無(wú)并發(fā)癥。因此，在巴馬小型豬用于生物醫(yī)學(xué)研究時(shí)，5.0～5.9 mg∕kg舒泰復(fù)合2 mg∕kg陸眠寧肌內(nèi)注射可能是較為有效、安全的麻醉方案。

致謝：溫福利老師在論文撰寫及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方面給予指導(dǎo)和幫助，付云烽老師在動(dòng)物手術(shù)操作上給予協(xié)助，衷心感謝！

[利益聲明]作者均聲明本文不存在利益沖突。