安羅替尼用于化療耐藥的復發難控卵巢惡性實體腫瘤療效評價

劉巧珍，陸超，周林平，王飛，董婷，祝江紅

九江市第三人民醫院，江西 九江 332000

卵巢癌早期無典型臨床表現，超過70%患者就診時已是中晚期，常規的手術、化療難以治愈，約70%的患者在兩年內復發轉移，是病死率最高、預后最差的婦科惡性腫瘤［1］。化療是治療卵巢癌患者的重要手段，能夠抑制腫瘤細胞生長，延長患者生存期，但部分患者會繼發化療耐藥現象，影響預后［2］。隨著對腫瘤分子生物學的進一步研究，越來越多的單克隆抗體及小分子抑制劑的誕生，為治療卵巢癌提供新的選擇。安羅替尼屬于小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠拮抗血小板源性生長因子受體（PDGFR）、血管內皮生長因子受體（VEGFR）、干細胞生長因子受體（c-Kit）、成纖維細胞生長因子受體（FGFR）等激酶，發揮抑制腫瘤生長、抗腫瘤血管生成的作用，逐漸被應用于晚期癌癥治療［3-4］。本研究旨在分析安羅替尼用于經治后（化療耐藥）失敗的復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者中的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年1 月至2020 年4 月就診于九江市第三人民醫院的40 例復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者臨床資料。入選患者年齡（54.32±2.14）歲，年齡范圍26～78 歲；腫瘤類型：子宮內膜樣腺癌3 例，黏液性腺癌2 例，漿液性乳頭狀腺癌35 例。本研究經九江市第三人民醫院醫學倫理委員會審核批準。

1.2 入選標準

納入標準：均經治后（化療耐藥）失敗；年齡≥18 歲；預計生存期≥3 個月；臨床分期為Ⅳ期；患者和近親屬對研究知情并簽署知情同意書。排除標準：嚴重肝腎等器質性疾病；過敏體質；精神疾患；病歷資料不全；合并重度感染者；服用其他生物制劑或抗腫瘤藥物治療者。

1.3 方法

入組患者均接受口服鹽酸安羅替尼膠囊（正大天晴藥業集團股份有限公司，國藥準字H20180004，規格：12 mg）治療，初始劑量為12 mg，1 次/d，連續口服14 d 停藥7 d，為1 個治療周期，直至患者發生疾病進展或不能耐受不良反應為止。若患者不良反應達到3～5 級，可適當下調劑量至8 mg/d 或10 mg/d。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效［5］。腫瘤完全消失，且持續1 個月無復發為完全緩解（CR）；腫瘤最大直徑與最大垂直直徑乘積縮小＞50%，持續1 個月以上無復發為部分緩解（PR）；腫瘤直徑乘積增大≤25%，且縮小≤50%為穩定（SD）；腫瘤直徑乘積增大＞25%，或存在新發病灶為進展（PD）。CR 率、PR 率、SD 率之和為疾病控制率（DCR）；CR 率、PR 率之和為客觀緩解率（ORR）。（2）記錄患者無進展生存期（PFS），其指從隨機日期至第一次出現疾病進展或任何原因導致死亡的日期。（3）用EORTC 生命質量測定量表QLQ-C30［6］評估患者治療前、治療1 個月后生活質量，包括情緒功能、軀體功能、認知功能、角色功能、社會功能，每個維度分值為0～100 分，分值越高者生活質量越高。（4）體力狀況。使用卡氏功能狀態評分（KPS）評估患者治療前、治療1 個月后體力狀況，分值為0～100 分，分值越高者體力狀況越好。（5）參考常見不良反應事件評價標準（CTCAE）［5］，將食欲減退、疲勞、肢體疼痛、高血壓、腹瀉、口腔黏膜炎、貧血、惡心、血小板下降等不良反應分為0～5 級，分析不良反應發生情況。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

40 例患者治療后，PR 20 例（50.0%），SD 例14例（35.0%），PD 6 例（15.0%），DCR 為85.0%（34/40），ORR 為50.0%（20/40）。

2.2 無進展生存期

截止隨訪時間2020 年12 月31 日，復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者的中位PFS 為3.5 個月（95%CI2.3～5.0），見圖1。

圖1 治療后無進展生存期（PFS）曲線圖

2.3 生活質量、體力狀況

治療后患者生活質量各維度評分、KPS 評分均高于治療前，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 治療前、后患者生活質量、體力狀況對比（分，）

表1 治療前、后患者生活質量、體力狀況對比（分，）

2.4 不良反應

40 例患者中未出現安羅替尼減量現象；患者均出現疲勞、惡心、食欲減退癥狀。見表2。

表2 不良反應發生情況分析

3 討論

卵巢癌發病率約占婦科惡性腫瘤的20%，約占女性惡性腫瘤的2.5%～5.0%［7］。因卵巢癌早期發現率較低，大部分患者就診時病情已發展為中晚期，錯過根治術手術治療最佳時機，預后較差［8］。對于此類患者臨床多采用化療藥物阻礙癌細胞增殖、浸潤和轉移，延緩病情發展，緩解患者臨床癥狀，延長患者生存期［9-10］。但化療藥物無明顯的選擇性，癌細胞被殺滅的同時，機體正常細胞也易遭受損傷，引起多種藥物性不良反應，甚至會出現耐藥性，導致部分患者治療失敗［11］。

本研究回顧性分析40 例接受安羅替尼治療的復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者，治療1 個月后評估療效，結果顯示，40 例患者中DCR 為85.0%，ORR為50.0%，中位PFS 為3.5 個月，對比楊雪晶等［12］研究顯示鹽酸安羅替尼治療晚期卵巢癌的ORR 為33.3%，DCR 為73.3%，中位PFS 時間5.0 個月，與其研究結果相似，可見安羅替尼對經治后（化療耐藥）失敗的復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者治療有一定療效。本研究中，治療后患者生活質量各維度評分、KPS 評分均高于治療前；無患者出現安羅替尼減量現象，提示安羅替尼有效改善經治后（化療耐藥）失敗的復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者的生活質量、體力狀況。安羅替尼作為多靶點抗血管生成靶向藥，給藥后能抑制VEGF/VEGFR 介導的信號通路，拮抗Raf/MeK/ErK 信號通路、p38 絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路等下游信號傳導，發揮介導血管內皮細胞增殖、刺激血管內皮細胞遷移、增強血小板通透性、增強血管內皮細胞存活等多種作用，有效抑制血管生成［13-14］。安羅替尼還能對成纖維細胞生長因子/成纖維細胞生長因子受體（FGF/FGFR）、血小板源性生長因子/血小板源性生長因子受體（PDGF/PDGFR）介導的信號通路形成抑制，可阻斷3 條血管生成信號通路，影響內皮細胞形成管腔的能力與增殖、遷移能力，拮抗微小血管形成，發揮抗腫瘤作用［15-16］。此外，安羅替尼能特異性結合c-Kit，阻斷其介導絲裂原激活的蛋白激酶（MAPK）、JAK 激酶/信號轉導和轉錄激活子（JAK/STAT）、磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K/AKT）等下游信號通路傳導，影響腫瘤細胞的增殖、遷移、侵襲等過程，能夠全面控制腫瘤擴散、生長潛力，阻礙病情進展，改善患者病情，減輕疾病對患者生活質量的影響［17］。

綜上所述，經治后（化療耐藥）失敗的復發難控卵巢惡性實體腫瘤患者使用安羅替尼治療具有一定的治療效果，提高患者生活質量。