氯氮平聯(lián)合小劑量丙戊酸鎂對(duì)精神分裂癥臨床療效的影響

李 欣 岑瑞香 楊惠英 蘇慧珊

廣東省中山市小欖人民醫(yī)院心理睡眠科，廣東中山 528415

精神分裂癥是一種常見(jiàn)的精神疾病，影響全球大約1%的人群[1]。臨床表現(xiàn)大多為思想、行為、感情具有認(rèn)知障礙等，會(huì)缺乏工作和生活熱情，在發(fā)病初期發(fā)病次數(shù)較為頻繁，隨著病情的加劇，患者可能會(huì)出現(xiàn)抑郁、暴怒等消極情緒，嚴(yán)重影響其自身和家人的生活質(zhì)量[2]。目前，抗精神病藥物仍然是精神分裂癥的藥物治療的主要藥物，如典型藥物氟哌啶醇、非典型藥物奧氮平和氯氮平，但其對(duì)認(rèn)知功能的提高具有局限性。丙戊酸鎂是一種情感穩(wěn)定劑，對(duì)患者的情緒、認(rèn)知和意志功能障礙有許多調(diào)節(jié)作用。精神分裂癥患者的臨床癥狀之一是認(rèn)知功能發(fā)生障礙，也是精神分裂癥預(yù)后和發(fā)展的關(guān)鍵指標(biāo)[3]，主要表現(xiàn)在注意力、警覺(jué)性、記憶力、理解能力以及思考問(wèn)題的能力出現(xiàn)下降趨勢(shì)，而這些損害可能與患者大腦額葉功能和顳葉海馬功能的缺陷有關(guān)[4]。本研究旨在探討氯氮平聯(lián)合小劑量丙戊酸鎂在治療精神分裂癥中的療效以及對(duì)患者認(rèn)知功能的影響，從而為臨床治療提供一定的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年10月至2020年12月中山市小欖人民醫(yī)院心理睡眠科收治的124 例精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各62 例。對(duì)照組中，男29 例，女33 例；年齡22～59 歲，平均（40.21±4.69）歲；體重指數(shù)（body mass index，BMI）20.82～25.36 kg/m2，平均（22.95±2.31）kg/m2；受教育年限9～16年，平均（13.98±2.36）年；病程9～15月，平均（8.93±4.17）月。觀察組中，男27 例，女35例；年齡21～58 歲，平均（39.75±5.23）歲；BMI21.43～22.55 kg/m2，平均（23.23±1.97）kg/m2；受教育年限9～16年，平均（14.12±2.34）年；病程8～17月，平均（9.01±3.06）月。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)精神障礙診斷與分類標(biāo)準(zhǔn)第3 版》中精神分裂癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②不限性別，年齡18～60 歲；③入組時(shí)，陽(yáng)性和陰性 癥狀量 表 （posi tive and negative syndrome scale，PANSS）[6]總分≥60分；④能接受藥物治療，且之前未接受過(guò)氯氮平和丙戊酸鎂藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①分裂情感性障礙、具有精神病特征的重度抑郁癥患者；②患有血液、腎臟、神經(jīng)、心血管疾病；③患有惡性腫瘤；④既往使用過(guò)本研究抗精神病藥或接受過(guò)抽搐電痙攣（modified electro-convulsive treatment，MECT）治療；⑤妊娠期或哺乳期的婦女；⑥無(wú)語(yǔ)言溝通障礙。患者及其家屬均對(duì)本研究知情同意，本研究經(jīng)中山市小欖人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過(guò)。

1.2 方法

對(duì)照組給予氯氮平片（上海信誼天平藥業(yè)有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20181002，規(guī)格：25 mg/片，100 片/瓶）口服治療。用藥第1 天，25 mg/次，2 次/d；用藥第2 天至第13 天，50 mg/次，3 次/d；用藥第14 天開(kāi)始，100 mg/次，3 次/d。之后根據(jù)患者自身情況進(jìn)行調(diào)整，但最高應(yīng)≤600 mg/d。

觀察組給予氯氮平片治療后，再加用小劑量丙戊酸鎂緩釋片（湖南省湘中制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)：20180907，規(guī)格：0.25 g/片，30 片/瓶）口服治療。用藥第1日，0.25 g/次，1 次/d； 用藥第2 天至第7 天根據(jù)患者自身情況逐漸增加至0.25～0.5 g/次，2 次/d。

兩組患者均治療12 周。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

分別對(duì)對(duì)照組和觀察組在治療前和治療12 周結(jié)束后的臨床療效、認(rèn)知功能和不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)比較。

①臨床療效的比較。陽(yáng)性和陰性精神癥狀評(píng)定量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）主要用于統(tǒng)計(jì)和評(píng)估患者的臨床癥狀[6]，評(píng)定者經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)且一致性檢驗(yàn)相關(guān)性高，PANSS 減分率=（治療前的PANSS 總分-治療后的PANSS 總分）/治療前的PANSS 總分×100%。該量表評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)PANSS 減分比例>50%為顯效，當(dāng)PANSS 減分比例為25%～50%為有效，當(dāng)PANSS 減分比例<25%為無(wú)效，總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[7]。

②認(rèn)知功能的比較。采用改良版威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)（modified Wsiconsin card sorting test，M-WCST）[8]、連線測(cè)驗(yàn)（trail making test，TMT）[9]和詞匯流暢性測(cè)驗(yàn)（verbal fluency test，VFT）評(píng)價(jià)認(rèn)知功能[10]。M-WCST的測(cè)量指標(biāo)總13 個(gè)，包括總答應(yīng)數(shù)（72～128分）、正確數(shù)、正確分類數(shù)、錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)，正確數(shù)、正確分類數(shù)越多表明認(rèn)知能力越佳。TMT 是在1～25 數(shù)字書順序一筆連起來(lái)所需要的時(shí)間，分成TMTA、B 兩個(gè)圖形，時(shí)間越多說(shuō)明患者認(rèn)知功能越佳。VFT 指患者在一定時(shí)間內(nèi)（一般為1 min）盡可能列舉的例子，數(shù)量越多顯示患者認(rèn)知功能越佳。

③不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較。比較兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生的情況，如頭暈頭痛、便秘、口干、心電圖異常、肝損傷、體重增加、失眠等[11]。不良反應(yīng)總發(fā)生率=（頭暈頭痛+便秘+口干+心電圖異常+肝損傷+體重增加+失眠）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床治療總有效率的比較

觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表1）。

表1 兩組患者治療總有效率的比較[n（%）]

2.2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較

治療前，兩組患者的VFT、TMT-A、TMT-B、MWSCT 量表評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療12 周后，兩組患者的VFT、M-WSCT 正確數(shù)和正確分類數(shù)高于本組治療前，且觀察組治療后的同指標(biāo)高于對(duì)照組； 兩組患者治療后的TMT-A，TMT-B，MWSCT 錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)低于本組治療前，且觀察組治療后的同指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（表2）。

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較（±s）

表2 兩組患者治療前后認(rèn)知功能的比較（±s）

注 VFT：詞匯流暢性測(cè)驗(yàn)；TMT-A：連線測(cè)驗(yàn)-A；TMT-B：連線測(cè)驗(yàn)-B；M-WSCT：改良版威斯康星卡片分類測(cè)驗(yàn)

對(duì)照組（n=62）治療前治療后t 值P 值觀察組（n=62）治療前治療后t 值P 值t 治療前組間比較值P 治療前組間比較值t 治療后組間比較值P 治療后組間比較值16.35±1.24 21.89±1.78 20.108＜0.001 16.73±1.33 26.59±1.41 40.055＜0.001 1.646 0.102 16.297＜0.001 157.86±44.29 139.67±43.39 3.580＜0.001 158.89±45.34 123.39±42.35 4.505＜0.001 0.128 0.898 2.114 0.037 340.92±70.33 288.90±60.29 4.426＜0.001 341.93±68.35 261.64±60.30 6.960＜0.001 0.082 0.935 2.517 0.013 31.49±4.38 38.95±5.31 7.971＜0.001 30.01±4.30 52.51±4.32 29.066＜0.001 1.899 0.060 15.598＜0.001 2.51±0.64 5.43±1.35 15.385＜0.001 2.56±0.71 9.72±2.14 25.004＜0.001 0.412 0.681 13.350＜0.001 34.16±7.76 30.11±8.17 2.830＜0.001 36.91±8.46 20.67±9.16 10.255＜0.001 1.886 0.062 6.056＜0.001 17.81±4.30 13.79±3.29 5.846＜0.001 18.80±4.29 10.55±3.31 11.989＜0.001 1.283 0.202 5.466＜0.001 7.85±2.32 4.83±1.27 8.991＜0.001 7.86±2.34 3.49±0.78 13.950＜0.001 0.024 0.981 7.079＜0.001組別 VFT（個(gè)） TMT-A（s） TMT-B（s） M-WSCT（分）正確數(shù) 正確分類數(shù) 錯(cuò)誤數(shù) 持續(xù)錯(cuò)誤數(shù) 非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)

2.3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較

兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）（表3）。

表3 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率的比較[n（%）]

3 討論

根據(jù)近十年的全球疾病負(fù)擔(dān)的研究結(jié)果顯示，精神分裂癥在235 種身心健康狀態(tài)中的功能負(fù)擔(dān)最高，表現(xiàn)出復(fù)雜和嚴(yán)重的癥狀[12]。臨床研究表明，精神分裂癥的患者認(rèn)知功能障礙被認(rèn)為是核心癥狀，也是社會(huì)功能障礙的主要原因，會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，因此認(rèn)知功能可以作為評(píng)估和預(yù)測(cè)患者整體功能和預(yù)后的關(guān)鍵指標(biāo)[13]。抗精神病藥物仍然是精神分裂癥藥物治療的主要方式。抗精神病藥主要與多巴胺D2 受體結(jié)合，這通常會(huì)導(dǎo)致椎體外系反應(yīng)，甚至不可逆轉(zhuǎn)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙[14]。其他如肥胖和代謝障礙，也是非常多見(jiàn)[15]。此外，盡管抗精神藥物能夠很好地控制患者的精神癥狀，但對(duì)認(rèn)知功能的治療效果有限，因此，有必要探討聯(lián)合用藥對(duì)患者認(rèn)知功能的改善作用。

丙戊酸鎂是一種情感穩(wěn)定藥，對(duì)患者的情緒、認(rèn)知和意志功能障礙有許多調(diào)節(jié)作用，既往研究證實(shí)其對(duì)精神分裂癥有輔助治療作用，特別是對(duì)激越、攻擊等行為，可在一定程度上減輕抗精神病藥物的副作用。藥理研究結(jié)果表明，丙戊酸鎂在分子生物學(xué)水平上可以促進(jìn)γ-氨基丁酸人體腦神經(jīng)細(xì)胞末端或腦組織中的合成、釋放和轉(zhuǎn)移傳遞，抑制γ-氨基丁酸的快速降解，從而增加了γ-氨基丁酸在人體大腦突觸間隙中的含量,有效地改善了認(rèn)知系統(tǒng)的功能。本研究結(jié)果顯示，觀察組的治療總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。同時(shí)認(rèn)知功能檢測(cè)結(jié)果顯示，治療12 周后，兩組患者的VFT、M-WSCT 正確數(shù)和正確分類數(shù)高于本組治療前，且觀察組治療后的同指標(biāo)高于對(duì)照組；兩組患者治療后的TMT-A、TMT-B、MWSCT 的錯(cuò)誤數(shù)、持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)、非持續(xù)錯(cuò)誤數(shù)低于本組治療前，且觀察組治療后的同指標(biāo)低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。聯(lián)合用藥的安全性一直是臨床研究的重要對(duì)象，聯(lián)合用藥在療效和功能上可能會(huì)起到協(xié)同作用，但可能也會(huì)引起不良反應(yīng)，影響患者的健康[16-18]。而本研究結(jié)果顯示，兩組患者的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），提示該種聯(lián)合用藥不會(huì)增加藥物副作用，可適用于臨床治療。

綜上所述，氯氮平聯(lián)合小劑量丙戊酸鎂能夠提高臨床精神分裂癥患者的治療效果，改善認(rèn)知功能且安全性較高，可作為臨床推廣。