激素受體狀態對Her-2陽性乳腺癌新輔助化療效果的影響

楊青中 呂艷麗 穆為民 李 毅

北京市順義區婦幼保健院 北京兒童醫院順義婦兒醫院乳腺中心，北京 101300

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，據統計2020年其新增患病數達到226萬，首次超越肺癌成為“全球第一大癌”[1]。Her-2陽性即Her-2基因有擴增或Her-2過表達，此類型乳腺癌約占所有類型乳腺癌的20%～25%，Her-2過表達常提示腫瘤分級高、增長快、侵襲性強、易發生全身轉移，患者預后較差[2]。2017年的St.Gallen國際乳腺癌會議提出Ⅱ/Ⅲ期三陰性乳腺癌和Her-2陽性乳腺癌優先選擇新輔助化療[3]。新輔助化療可以使腫瘤降期，提高手術切除率，增加保乳機會[4]；新輔助化療后若能達到病理完全緩解（pCR），可提高患者遠期生存率[5]。有關激素受體（HR）狀態與Her-2陽性乳腺癌新輔助化療療效相關性的報道顯示HR陰性較陽性患者新輔助化療后更容易達到pCR[6]。然而，在各種臨床特征的亞組內部，HR狀態對新輔助化療效果的影響卻鮮有報道。本研究回顧性分析141例Her-2陽性乳腺癌患者新輔助化療的結局，旨在探討HR狀態在不同臨床特征的亞組中對新輔助化療效果的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究收集北京兒童醫院順義婦兒醫院2011年1月至2018年12月接受新輔助化療的141例Her-2陽性乳腺癌患者資料并進行回顧性分析。納入標準：①患者治療前均通過空芯針穿刺活檢，明確病理診斷為浸潤性導管癌。②腫瘤臨床分期（TNM分期）Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期。③通過免疫組化（IHC）檢測Her-2（+++）、Her-2（++）者通過熒光原位雜交（FISH）檢測確定為Her-2基因有擴增[7]；雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）免疫組化檢測的陽性閾值≥1%，二者任何一項陽性即為HR陽性，二者均為陰性為HR陰性[8]。④接受新輔助化療并簽署知情同意書。排除標準：①未按預定計劃完成新輔助治療；②雙乳腺癌；③合并其他惡性腫瘤；④既往曾有乳腺癌手術史；⑤男性乳腺癌；⑥新輔助化療前曾接受過其他治療。

1.2 方法

所有患者采用新輔助化療方案：聯合抗Her-2治療者采用TCbH方案：多西他賽（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字 H20020543，規格：20 mg/支）75 mg/m2，卡鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020180，規格：100 mg/支）AUC6，曲妥珠單抗（Genentech Inc.，進口藥品注冊證號 S20181016，規格：440 mg/瓶）首劑8 mg/kg，之后6 mg/kg，第1天靜脈滴注，每21天重復;未聯合抗Her-2治療者（患者拒絕使用）采用AT方案：多西他賽75 mg/m2，表柔比星[輝瑞制藥（無錫）有限公司，國藥準字 H20000496，規 格：10 mg/支 ]75 mg/m2，第1天靜脈滴注，每21天重復。新輔助化療前及每兩周期治療后均行動態增強MRI檢查，依據RECIST（response evaluaition criteria in solid tumors）標準 1.1版[9]進行臨床療效評價。對連續兩次評效穩定（SD）或一次評效進展（PD）的患者給予更改治療方案。聯合抗Her-2治療者改為NH方案：長春瑞濱（江蘇豪森藥業集團有限公司，國藥準字 H19990278，規格：10 mg/支）25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注，曲妥珠單抗2 mg/kg，第1、8、15天靜脈滴注，每21天重復。未聯合抗Her-2治療者改為NP方案：長春瑞濱 25 mg/m2，第1、8天靜脈滴注，卡鉑AUC2 ，第1、8、15天靜脈滴注，每21天重復。化療總療程6～8療程。

新輔助化療最末周期結束后2～3周行手術治療。手術方式采用乳房全切術或保乳術，新輔助化療前穿刺或前哨淋巴結活檢存在腋窩淋巴結轉移者需行腋窩淋巴結清掃術，前哨淋巴結活檢為陰性者保留腋窩。

采用Miller-Payne病理評價系統對比新輔助化療前穿刺標本與術后組織病理標本進行療效評價[10]。定義pCR為乳腺內和腋窩淋巴結均無浸潤性病灶（ypT0/isypN0）[11]。

1.3 觀察指標及評價標準

以50歲為分界點，劃分為老年組和年輕組兩組；以腫瘤直徑≤2 cm，＞ 2～5 cm和＞ 5 cm為分界點分為三組；以淋巴結陽性或陰性分為兩組；以Ki-67的30%表達分數為分界點分為兩組；以是否進行了抗Her-2治療分為兩組。分別在上述各種分組的亞組內部比較不同HR狀態下pCR與非病理完全緩解（non-pCR）的構成比；比較總體病例不同HR狀態下pCR與non-pCR的構成比。

1.4 統計學方法

采用SPSS 18.0統計學軟件進行數據處理，分類變量描述其構成比，pCR與non-pCR兩組臨床病理指標比較采用兩個獨立樣本的Pearsonχ2檢驗或Fisher確切概率法。以P＜ 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料

入組病例均為Her-2陽性乳腺癌患者，共141例，患病年齡27～76歲，平均（51.69±9.99）歲。其中HR陽性（ER/PR陽性）85例，HR陰性56例；聯合曲妥珠單抗新輔助化療69例，未聯合曲妥珠單抗患者72例；新輔助化療后行保乳手術42例，行全乳房切除手術99例。入組患者的臨床病理特征見表1。

表1 入組患者的臨床病理特征

2.2 HR狀態在各亞組中的分布情況

總體上，HR陰性患者的比例為39.7%（56/141），HR陽 性 患 者 的 比 例 為 60.3%（85/141）。根據年齡、腫瘤T分期、LN情況、Ki-67指數、是否抗Her-2治療將患者分成不同的亞組，每個亞組中HR狀態分布情況見表2。根據年齡分成的兩個亞組激素受體狀態分布不同，＞50歲組中HR陰性患者的比例較≤50歲組高，差異有統計學意義（P=0.017）。根據其他臨床病理特征分成的亞組中HR狀態分布的差異無統計學意義（P＞ 0.05）。

表2 HR狀態在各亞組中的分布狀況

2.3 HR狀態在各亞組中對新輔助化療效果的影響

入組141例Her-2陽性乳腺癌患者新輔助化療后均可行療效評價，總體pCR率為44.0%（62/141）。總體上，HR陰性的患者較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達到pCR（P=0.011）。亞組分析中，在年齡≤50歲、腫瘤 T分期≤ 2 cm、LN陰性、Ki-67≤30%、應用抗Her-2治療的亞組，HR陰性的患者較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達到pCR（P=0.005、0.032、0.045、0.017、0.003）。見表3。

表3 HR狀態在各亞組中對新輔助化療效果的影響

3 討論

Her-2陽性乳腺癌存在著臨床及生物學異質性，不同患者從相同治療中獲益程度也不盡相同。HR狀態的差異是影響新輔助化療效果的一項重要因素。本研究結果總體顯示Her-2陽性乳腺癌HR陰性較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達到pCR（P=0.011）。國內外很早就有關于HR狀態與新輔助化療療效的相關性的研究報道，無論是單純的細胞毒藥物化療[12-13]，還是包含抗 Her-2靶向治療[14]，HR陰性的乳腺癌患者能在新輔助化療后達到更高的臨床緩解率。有關雌激素受體表達影響術前化療效果的基礎研究國內已有報道，浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院課題組通過大量臨床乳腺癌標本分析，證實乳腺癌患者腫瘤組織中ER表達情況與患者對多種術前化療方案的敏感性密切相關；在國內外首次利用雌激素受體基因轉染建立了同源性ER+/ER-乳腺癌細胞系，發現并證實雌激素受體能介導乳腺癌細胞對多種化療藥物耐藥[15]。然而在各種臨床特征的亞組內部，HR狀態對新輔助化療效果的影響卻鮮有報道。

本研究分析了激素受體狀態在不同亞組中的分布情況，結果發現相對于年長患者（＞ 50歲），年輕患者（≤50歲）中HR陽性比例偏高、HR陰性比例偏低。本研究認為與年輕患者體內雌激素水平較高、年長患者體內雌激素水平低有關。這與國外學者報道不同，Dutra等[16]在分析不同年齡組乳腺癌患者HR表達情況，發現年輕乳腺癌患者在雌激素受體及孕激素受體陽性表達較低，但隨著年齡增加，乳腺癌雌激素受體陽性構成比呈增加趨勢。

對于Her-2陽性乳腺癌的新輔助化療，本研究顯示總體上HR陰性的患者更容易獲得pCR。然而在根據患者的臨床病理特征分成的不同亞組中，并非所有亞組的HR陰性患者都具有這種優勢。本研究中，只有在年齡≤50歲、腫瘤T分期≤2 cm、LN陰性、Ki-67≤30%、應用抗Her-2治療的亞組，HR陰性的患者較HR陽性患者才更容易在新輔助化療后達到pCR。

年齡亞組的統計顯示只有≤50歲組HR陰性的患者較HR陽性患者在新輔助化療后達到更高的pCR比例，且差異有統計學意義（P=0.017）。分析原因，年齡≤50歲的亞組中患者大部分為絕經前，體內雌激素水平較高，HR陽性患者在新輔助化療中受到激素所致的不利影響較大，而HR陰性患者與之相反，因此獲得相對較高的pCR率。

腫瘤T分期亞組的統計顯示T≤2 cm的腫瘤，HR陰性的患者較HR陽性患者在新輔助化療后達到更高的pCR率。從腫瘤負荷的角度分析，腫瘤分期越晚，腫瘤負荷越高，同樣方案新輔助化療后越難以達到pCR，這種情況下，HR陰性及陽性患者的pCR率普遍降低，如果個體化增加新輔助治療的周期數，有可能大幅度提高患者尤其是高腫瘤負荷患者的pCR的比例。同樣的情況也出現在LN狀態分組、Ki-67分組中。

本研究發現在應用抗Her-2治療的亞組中，HR陰性的患者較HR陽性患者在新輔助化療后達到更高的pCR率（P=0.003）。這可能與HR陽性乳腺癌的激素受體介導曲妥珠單抗耐藥機制有關[17]。在Her-2和ER均陽性的乳腺癌中，隨著腫瘤細胞ER表達的增加，曲妥珠單抗的療效逐漸降低，提示曲妥珠單抗耐藥可能與Her-2和ER之間的相互作用以及激活新的信號通路有關[18-19]，但具體機制尚不明確。

除了樣本量少，本研究還存在其他不足之處，患者在行新輔助化療后未重新檢測HR狀況。在后續研究中，在擴大樣本量的同時，重新檢測新輔助化療后的ER及PR的表達情況，可能更有助于闡述HR狀態對新輔助化療效果影響的作用機制。

綜上所述，本研究顯示對于Her-2陽性乳腺癌，HR狀態是影響新輔助化療效果的重要因素，HR陰性的患者較HR陽性患者更容易在新輔助化療后達到pCR，尤其是在腫瘤負荷低、同時應用抗Her-2治療的年輕患者中，這種優勢更明顯，為指導臨床個體化治療提供參考。