中國臨床試驗注冊中心虛擬現(xiàn)實、增強現(xiàn)實及混合現(xiàn)實項目特征分析*

陳一凡，李 雁，李 昕，陳 瑜，鄒 喬，孔煜榮，曾燕鵬

(北京中醫(yī)藥大學東直門醫(yī)院，北京 100700)

自1989年虛擬現(xiàn)實(virtual reality，VR)一詞提出至2012年谷歌公司利用增強現(xiàn)實(augmented reality，AR)技術(shù)研發(fā)的Google Project Glass及2015年微軟公司利用混合現(xiàn)實(mixed reality，MR)技術(shù)研發(fā)的頭戴顯示器HoloLens問世，VR及其所衍生的AR、MR等虛擬技術(shù)由形成期快速步入生長期，在世界范圍內(nèi)影響著產(chǎn)業(yè)布局和行業(yè)改革[1]。我國《虛擬現(xiàn)實醫(yī)療應(yīng)用白皮書》指出：VR技術(shù)因其逼真的場景呈現(xiàn)、事前可規(guī)劃性和過程可重復(fù)等特點，可有效解決醫(yī)療行業(yè)面臨的實操風險高、可重復(fù)率低、培訓資源短缺等問題[2]。AR、MR技術(shù)也分別以其“虛實結(jié)合、三維注冊、實時交互”和“現(xiàn)實與虛擬世界深度結(jié)合、三維模型與真實世界的精準匹配、環(huán)境與使用者的實時交互”等特點而逐漸受到醫(yī)療行業(yè)的重視[3-4]。國務(wù)院辦公廳《關(guān)于促進“互聯(lián)網(wǎng)+醫(yī)療健康”發(fā)展的意見》[5]中強調(diào)，在“創(chuàng)新‘互聯(lián)網(wǎng)+’公共衛(wèi)生服務(wù)”的同時也需“加強行業(yè)監(jiān)管和安全保障”。臨床試驗注冊機制即是實現(xiàn)臨床試驗透明化，有效保障臨床試驗質(zhì)量及安全性的重要舉措之一[6]。因此，關(guān)注我國應(yīng)用虛擬技術(shù)開展的臨床試驗注冊情況，對于提升研究者注冊意識與研究質(zhì)量具有重要意義，也對該領(lǐng)域的未來發(fā)展方向具有啟發(fā)意義。

1 資料與方法

1.1 資料來源

以“虛擬現(xiàn)實”“虛擬仿真”“增強現(xiàn)實”“混合現(xiàn)實”“VR”“AR”“MR”為檢索詞，檢索2021年1月20日前注冊于中國臨床試驗注冊中心(Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR)的所有臨床研究。

1.2 納入與排除標準

(1)納入標準：干預(yù)措施中明確采用VR和(或)AR和(或)MR技術(shù)的項目。(2)排除標準：①重復(fù)注冊的臨床試驗項目；②未提交倫理審批批件的臨床試驗項目；③教學研究項目。

1.3 資料提取與信息采集

根據(jù)標準篩選項目，在Excel2003軟件中錄入注冊號、注冊題目、注冊年份、主要研究單位、研究單位數(shù)量、研究疾病、研究類型、研究設(shè)計、樣本量、觀測指標等信息。隨機對照試驗(randomized controlled trial,RCT)主要參考目前較常應(yīng)用于篩選高質(zhì)量RCT證據(jù)的質(zhì)量評價工具--改良的Jadad評分量表條目[7-9]進行質(zhì)量評價。

1.4 統(tǒng)計學處理

由兩名研究者獨立篩選出符合條件的項目，經(jīng)交叉核對后整理上述信息，采用頻數(shù)及頻率統(tǒng)計等方式進行分析。

2 結(jié) 果

2.1 注冊數(shù)量

檢索到54項注冊項目，排除未提交倫理批件4項及教學研究項目2項，并對2項重復(fù)注冊項目僅保留注冊時間較近的1項，最終獲得47項符合條件的項目，包含37項VR項目、3項AR項目、6項MR項目及1項VR+AR項目。

2.2 注冊年度

自2017年起有相關(guān)試驗在ChiCTR進行注冊，此后至2019年注冊數(shù)量逐年上升。2020年受新型冠狀病毒肺炎疫情影響，但仍有14項試驗進行注冊；2021年截至1月20日已有4項注冊試驗。具體變化趨勢見圖1。

圖1 2017-2021年度項目注冊數(shù)量

2.3 主要研究單位地區(qū)分布

全國已有16個省/直轄市/自治區(qū)作為主要研究單位開展相關(guān)項目，以上海、北京、浙江等地牽頭項目居多。其具體數(shù)量及占比見表1。

表1 主要研究單位地域分布

2.4 研究單位數(shù)量

項目以單中心試驗為主89.36%(42/47)，多中心試驗僅5項(10.64%)。南京醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院為主要研究單位于2020年4月3日注冊的《虛擬現(xiàn)實視覺功能訓練治療軟件治療兒童弱視臨床試驗》中心數(shù)最多，共涉及5家研究單位。

2.5 研究病種

研究主要涉及的病種可歸納為康復(fù)類(認知與運動障礙康復(fù))、精神心理類、骨科及外科類、眼科類、口腔類、麻醉類、中醫(yī)類。各類項目數(shù)量見圖2。

圖2 各類病種項目數(shù)量

2.6 研究類型分布

共涉及干預(yù)性研究42項、觀察性研究4項、診斷試驗1項，研究設(shè)計以RCT數(shù)量最多，見表2。

表2 研究類型分布

2.7 研究樣本量

除1項研究未說明樣本量外，其余46項研究共計招募樣本5 232例，包含干預(yù)性研究4 586例(樣本量區(qū)間為22～300例)、觀察性研究346例(樣本量區(qū)間為12～258例)，診斷試驗300例。相應(yīng)樣本量區(qū)間的項目數(shù)量見圖3。

圖3 不同樣本量區(qū)間項目數(shù)量

2.8 RCT質(zhì)量評價

參考改良Jadad量表條目對38項RCT注冊信息進行質(zhì)量評價，見表3。

表3 RCT質(zhì)量評價

2.9 樣本采集與結(jié)局指標

需采集患者標本(包括血液、血漿、齦溝液等)的試驗共6項。除相關(guān)病種的臨床療效指標外，尚各有3項研究的結(jié)局指標包含不良反應(yīng)發(fā)生率、患者滿意度，1項研究的結(jié)局指標納入患者對VR技術(shù)應(yīng)用投入感的評價。

3 討 論

3.1 我國虛擬技術(shù)的臨床應(yīng)用尚處初步發(fā)展階段

2007年ChiCTR正式成為世界衛(wèi)生組織國際臨床試驗注冊協(xié)作網(wǎng)的一級注冊機構(gòu)，根據(jù)“實施地注冊”原則，在中國進行的臨床試驗項目應(yīng)在ChiCTR進行注冊[10]。本研究發(fā)現(xiàn)，在ChiCTR注冊的首項VR項目為溫州醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院于2017年10月15日注冊的《術(shù)前訪視結(jié)合虛擬現(xiàn)實技術(shù)用于減輕擇期手術(shù)患者術(shù)前焦慮的研究》，首項AR項目為復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院于2018年8月4日注冊的《基于手機增強現(xiàn)實(AR)的腦卒中上肢運動功能訓練及測評系統(tǒng)的觀察性研究》，首項MR項目為復(fù)旦大學附屬華東醫(yī)院于2017年2月16日注冊的《混合現(xiàn)實引導(dǎo)椎管內(nèi)穿刺技術(shù)的研發(fā)和應(yīng)用》。較虛擬技術(shù)在國際上開始應(yīng)用及ChiCTR成立的時間而言起步相對較晚。經(jīng)過近4年的發(fā)展，以VR項目為主的虛擬技術(shù)相關(guān)試驗趨增，但數(shù)量仍較少，VR與AR、MR相結(jié)合的項目可能成為未來發(fā)展的新方向。同時，目前的臨床試驗中單中心、小樣本量項目占多數(shù)，還存在地區(qū)發(fā)展不均衡的問題，故亟須發(fā)揮試點應(yīng)用地區(qū)的示范帶動效應(yīng)，牽頭組織多中心、大樣本量的臨床試驗，以獲取高質(zhì)量的循證依據(jù)。

3.2 虛擬技術(shù)的應(yīng)用領(lǐng)域廣泛而分散

產(chǎn)業(yè)發(fā)展分析指出，VR技術(shù)在醫(yī)療行業(yè)的應(yīng)用目前主要在降低臨床失誤率、縮短操作時間、增大手術(shù)成功率、提供安全有趣的治療環(huán)境、進行冥想治療和生理矯正等方面發(fā)揮其特有優(yōu)勢[11]；AR技術(shù)也在手術(shù)規(guī)劃、手術(shù)導(dǎo)航方面初步應(yīng)用[3]；MR技術(shù)則在提高診斷成功率，促進術(shù)前醫(yī)患交流，增加手術(shù)準確性與合理性等方面展現(xiàn)出良好發(fā)展?jié)摿4]。可見虛擬技術(shù)已在輔助臨床診療工作方面得到較為廣泛的應(yīng)用。本研究統(tǒng)計結(jié)果顯示，ChiCTR注冊項目以康復(fù)類及精神心理類試驗居多，主要將虛擬技術(shù)應(yīng)用于卒中后運動和(或)認知障礙的康復(fù)訓練，以及物質(zhì)濫用障礙(多為甲基苯丙胺成癮)、焦慮癥、抑郁癥、精神分裂癥、失眠障礙、言語性幻聽等疾病的干預(yù)。骨科及外科類項目主要包括復(fù)雜髖膝關(guān)節(jié)人工置換術(shù)、脊柱側(cè)彎椎弓根釘植入、顱頜面骨折復(fù)位術(shù)、乳腺癌前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)、子宮輸卵管造影術(shù)、胃鏡、心臟介入治療等操作；眼科類項目則主要涉及屈光不正、雙眼視異常、斜視、青光眼、弱視等疾病的治療。此外，還有應(yīng)用于兒童口腔治療行為管理、老年牙列缺損種植修復(fù)、椎管內(nèi)麻醉、中醫(yī)辨證干預(yù)心血管重癥等領(lǐng)域的注冊項目，研究病種較分散，仍具備較大發(fā)展空間。

3.3 注冊信息質(zhì)量控制及虛擬技術(shù)優(yōu)化意識有待加強

針對占研究類型80%以上的RCT項目進行質(zhì)量評價后發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)試驗采用了較恰當?shù)碾S機序列生成方法，但50%的項目未明確說明隨機分配的具體方法，在“隨機方法”一欄中僅說明了隨機序列的生成方法，另有26.32%的項目未能恰當應(yīng)用防止分組可預(yù)測性的措施或未說明隨機化隱藏方法，不恰當?shù)姆椒ㄖ饕w現(xiàn)為由試驗參與人員進行隨機分配、開放性的隨機號碼表及交替分配等，未來可參考由第三方控制分配方案的5項研究及采用密封不透光信封的4項研究做法進行分配隱藏。在盲法的使用情況方面，僅1項研究詳細說明了雙盲的具體實施方法，其余則未在注冊時明確“雙盲”實施方法，或僅對結(jié)局評價者采用盲法，或采用開放式標簽，有24項RCT均在注冊登記信息中未說明盲法的使用情況。另外，在結(jié)局指標的選取上，除關(guān)注新技術(shù)的臨床應(yīng)用有效性外，臨床不良反應(yīng)發(fā)生率、安全性指標等也應(yīng)得到關(guān)注；同時，關(guān)于虛擬技術(shù)本身的體驗評價有助于技術(shù)的改良與發(fā)展，在未來項目中亦可納入，以促進技術(shù)水平的提升與臨床試驗的優(yōu)化。

綜上所述，我國研究者應(yīng)用虛擬技術(shù)開展的臨床試驗正不斷增加，已初步形成注冊意識，但在注冊項目數(shù)量、研究中心數(shù)量、樣本量及注冊信息質(zhì)量等方面亟須進一步提升。同時，有研究指出，預(yù)先注冊的臨床試驗研究，所發(fā)表論文主要結(jié)果或試驗方案與注冊信息一致的可能性更高[12]。因此，需要督促項目負責人做好項目頂層設(shè)計，在促進信息公開透明、減少報告偏倚及非必要重復(fù)試驗的同時，也促進虛擬技術(shù)安全、有效應(yīng)用于臨床的循證醫(yī)學依據(jù)形成[13-15]，為醫(yī)療行業(yè)技術(shù)革新造福國民健康奠定堅實基礎(chǔ)。