高劑量二聯療法對比鉍劑四聯療法治療幽門螺桿菌感染療效的meta分析*

李 健，李秀娟，唐努爾·艾爾肯，張瀚祥，高鴻亮，張志強△

(1.新疆醫科大學第一附屬醫院消化病二科，烏魯木齊 830011；2.新疆醫科大學基礎醫學院病理生理學教研室，烏魯木齊 830011)

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種傳播能力較強的微需氧革蘭陰性桿菌，全球有一半以上人口處于感染狀態，其中包括中國在內的發展中國家感染率明顯高于發達國家[1-2]。《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識報告》[3]明確指出Hp感染可導致一系列胃腸疾病，如胃炎、消化潰瘍及腫瘤等，其中無癥狀Hp胃炎類似于無癥狀梅毒和肺結核，其并發癥進展迅速且不可預測。近年來有研究指出Hp感染與一些神經、血液等胃腸外系統疾病有著密切關系，因此根除Hp同時對胃腸內外疾病的預防和治療具有重大意義[4]。

隨著抗生素耐藥率的不斷上升，既往標準三聯根除療法根除率隨之降低，部分國家甚至降到80%以下，已無法滿足臨床需求[5-6]。目前我國最新指南[7]及多項國際指南[8-10]推薦使用含鉍劑四聯療法(bismuth quadruple therapy，BQT)作為一線治療方案，該方案擁有較好的根除率[11-12]，但該方案同樣存在弊端[13-15]，比如鉍劑不良反應多、用藥種類過多、會增加耐藥性及患者依從性差等。因此，如何更好地優化Hp根除方案已成為國內外研究重點之一。

為了更好地解決上述問題，質子泵抑制劑聯合阿莫西林二聯方案再次被研究人員提上日程。UNGE等[16]在1989年就報道了使用二聯療法來根除Hp，但該方案在標準劑量和頻率下的根除率只有55%～75%，療效存在爭議[17-18]，因此逐漸被取代。近年來，一些研究試圖通過增加用藥劑量和頻率來改進之前的二聯療法，結果發現質子泵抑制劑聯合阿莫西林的高劑量二聯療法(high-dose dual therapy，HDDT)取得了較好的療效，該方案的出現可能是根除Hp的新突破[19-20]。

因此，作者對之前發表的根除Hp且同時涉及HDDT與BQT兩種方案的隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)進行了meta分析，以評估HDDT的有效性及安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、維普、中國知網、中國生物醫學文獻服務系統和萬方數據庫，檢索時間限定為2000年1月至2021年1月，收集比較HDDT與BQT治療Hp感染的RCT研究。中文檢索詞為“二聯”“雙聯”“幽門螺桿菌”“幽門螺旋桿菌”“隨機”“隨機對照”，英文檢索詞為“dual therapy”“high-dose dual therapy”“HDDT”“Helicobacter pylori”“campylobacter pylori”“H pylori”“Hp”“randomized”“randomized controlled trial”“RCT”。

1.2 研究納入與排除標準

1.2.1納入標準

(1)研究設計：臨床RCT研究。(2)患者：至少由一種檢測方法明確診斷Hp感染(13C-尿素呼氣試驗、14C-尿素呼氣試驗、快速尿素酶試驗、細菌培養或組織學檢查)。(3)干預措施：HDDT組給予阿莫西林大于或等于2.0 g/d，阿莫西林或質子泵抑制劑每天3～4次，或二者同時服用每天4次，療程共14 d；BQT組給予由我國最新指南[7]推薦的療程為10或14 d的經驗性含鉍劑四聯治療方案。(4)復查：治療結束至少1個月后復查，明確Hp根除情況并記錄用藥期間的不良反應。

1.2.2排除標準

(1)非RCT研究；(2)HDDT組用藥劑量、頻次或療程不滿足HDDT標準，BQT組使用非推薦鉍劑四聯治療方案或加用四聯方案以外的藥物，或療程不滿足BQT標準；(3)文章重復發表。

1.3 數據提取及質量評價

嚴格遵循納入及排除標準，由兩位研究者獨立篩選文獻、提取數據及質量評價，發生爭議時，共同討論或咨詢第三方。記錄內容包括：第一作者、發表時間、研究地區、單/多中心、樣本量、治療方案、患者基線資料、Hp根除率、不良事件發生率及依從性等。本研究主要觀察的指標包括：意向性分析(intention-to-treat analysis，ITT)和符合方案分析(per-protocol，PP)的Hp根除率，以及兩組的不良反應和依從性。偏倚風險的評價：結合Cochrane handbook5.1.0，使用推薦的風險偏倚評估工具對納入文獻進行偏倚風險評價。

1.4 統計學處理

采用RevMan5.4軟件進行統計分析。研究中的計數資料以相對危險度(relative risk，RR)及其95%置信區間(confidence intervals，CI)來進行分析評價。如果研究間異質性小(P>0.10且I2≤50%)，采用固定效應模型分析；相反研究間異質性大(P≤0.10或I2>50%)，則選用隨機效應模型分析。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻篩選流程及結果

根據限定的檢索策略，一共檢索到281篇相關文獻，剔除重復文獻后，閱讀摘要及全文，根據納入及排除標準，最終7篇[21-27]RCT 研究(共2 017例患者)符合標準，詳細過程及結果見圖1。納入研究的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 納入研究的風險偏倚

對所有納入的文獻進行方法學的質量評價，具體情況見圖2。本研究納入的7篇[21-27]文獻均采用了隨機分組方法，其中HU等[23]、YANG等[26]和SONG等[27]研究采取數字表法。

圖2 偏倚風險評價圖

2.3 meta分析結果

2.3.1Hp根除率的meta分析

2.3.1.1使用ITT方案分析

HDDT組1 049例，其中根除905例；BQT組968例，其中根除822例。異質性檢驗：P=0.21，I2=29%，異質性較小，采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，HDDT組與BQT組的合并根除率比較，差異無統計學意義[86.3%vs.84.9%，RR=1.02，95%CI(0.98，1.06)，P=0.27]，見表2。

2.3.1.2使用PP方案分析

HDDT組1 002例，其中根除899例；BQT組901例，其中根除809例。異質性檢驗：P=0.14，I2=38%，異質性較小，也采用固定效應模型進行分析。meta分析結果顯示，HDDT組與BQT組的合并根除率比較，差異無統計學意義[89.7%vs.89.8%，RR=1.01，95%CI(0.98，1.04)，P=0.70]，見表2。

表2 BQT與HDDT Hp根除率比較的meta分析結果

2.3.2不良反應的meta分析

HDDT組1 029例，其中157例發生不良反應；BQT組948例，其中352例發生不良反應。HU等[24]研究只提供了發生不良反應的患者例數，未提供詳細不良反應信息，其余6項[21-23，25-27]納入的研究均提供了詳細不良反應信息。本文綜合考慮了納入研究不良反應信息，HDDT組主要不良反應包括惡心、腹瀉、皮疹等；BQT組主要不良反應包括味覺改變、黑便、牙齒變黑等，兩組均未發生嚴重不良反應，且停藥后都逐漸消失。異質性檢驗：I2=82%，P<0.000 1，采用隨機效應模型，結果顯示：HDDT組的不良反應發生率明顯低于BQT組[15.2%vs.37.1%，RR=0.38，95%CI(0.24，0.59)，P<0.01]，見表3。

2.3.3依從性的meta分析

HDDT組1 044例，其中1 007例用藥依從性高；BQT組964例，其中905例用藥依從性高。異質性檢驗：P=0.38，I2=7%，異質性較小，采用固定效應模型進行分析。Meta分析結果顯示，兩組依從性都較高，且HDDT組依從性高于BQT組，差異有統計學意義[96.4%vs.93.9%，RR=1.02，95%CI(1.00，1.05)，P=0.01]，見表3。

表3 BQT與HDDT不良反應發生率和依從性比較的meta分析結果

3 討 論

Hp作為一種流行性很強的病原菌，其流行程度與當地經濟發展程度、衛生水平、人口密度、生活和飲食習慣等密切相關。1994年，WHO國際癌癥研究機構就將Hp定義為胃癌的Ⅰ類致癌因素，Hp感染對于胃癌是重要且可控的危險因素[28]，因此尋找更有效、更安全的根除方案具有重要臨床意義。

傳統二聯療法包括阿莫西林1 000 mg和奧美拉唑20 mg(均2次/天)，該方案根除率低，已不適用于臨床。但由于阿莫西林殺菌效果具有時間[29]和pH依賴性[30]，可通過增加阿莫西林攝入頻次來提高血漿濃度，并通過質子泵抑制劑來穩定且持久地抑制胃酸分泌，從而發揮阿莫西林更大的藥效。因此，研究者們為提高療效，嘗試通過增加常規二聯療法用藥的劑量和頻率，從而改良成了HDDT。YANG等[26]證明HDDT與BQT相比同樣有效、安全，且藥物成本更低，HDDT還適用于無法獲取鉍劑的地區，若患者禁用鉍劑或不能耐受鉍劑引起的不良反應時，也可考慮采用HDDT。而對于老年或合并高脂血癥或肝腎功能不全等基礎疾病的患者，GAO等[31]研究結果表明二聯方案同樣適用，根除率可高達90.9%，不良反應發生率為11.1%，且癥狀輕微，在治療結束后可逐漸消失。但HDDT方案并不太適用于對青霉素類抗生素(如阿莫西林)過敏的患者，今后還需要探索其他抗生素聯合阿莫西林的新HDDT。目前BQT仍是Hp感染的一線治療方案，但隨著甲硝唑、克拉霉素等抗生素的耐藥率升高[32-33]，以及四聯方案不良反應多及藥物使用多導致患者依從性差等問題出現，HDDT有可能成為未來Hp根除的一線治療方案。此外，一種新型酸抑制劑沃諾拉贊(Vonoprazan)已上市，該藥具有更高效、長效的抑酸作用[34-35]，藥代動力學表明：沃諾拉贊主要由細胞色素P450 3A4(CYP3A4)代謝[36]，一些研究已證明以阿莫西林為基礎的沃諾拉贊雙重療法也取得了不錯的Hp根除率[37-39]，但目前仍需要更多的高質量臨床研究驗證。

本研究通過meta分析方式，對HDDT與BQT在根除Hp方面的療效及安全性進行了評價，盡可能全面地檢索相關文獻，納入了質量相對較高的RCT研究。但本研究仍存在一些局限性，本次分析只納入7篇研究，盡管繪制了偏倚風險圖及偏倚風險總結圖來盡可能減少偏倚的發生，但分析的結果仍受一些不可控制因素的影響：(1)不同地區對抗生素的耐藥率并不同，未來還需更加關注藥物敏感性問題；(2)本次納入的研究主要來自亞洲，缺乏國外相關RCT研究，存在一定的選擇偏倚，未來還需要在不同地區人群之間作進一步研究；(3)本次納入研究較少，仍需多中心、大樣本量研究來進一步證實，同時也應在后續研究中更加關注治療成本及其他問題。

綜上所述，本研究表明對于Hp感染，HDDT可以取得與BQT相似的根除率，并且治療過程中患者不良反應發生率明顯低于BQT，依從性更高。今后還需要更多高質量的RCT研究來驗證HDDT方案可能成為治療Hp感染的一線治療方案。