rhG-CSF不同給藥途徑對化療后中性粒細(xì)胞減少癥的療效

李 騰，張佳思，魏 玲，趙永利，孫 溦，徐雙年，王麗華

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院：1.院辦；2.血液科；3.護(hù)理教研室，重慶 400038)

化療后中性粒細(xì)胞減少癥(chemotherapy-induced neutropenia，CIN)是骨髓抑制性藥物使用后最常見的不良反應(yīng)之一[1]。嚴(yán)重或長時間的中性粒細(xì)胞減少可增加患者發(fā)生侵襲性感染的風(fēng)險，甚至繼發(fā)膿毒癥休克或死亡[2]。研究證實(shí)，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(recombinant human granulocyte colony stimulating factor，rhG-CSF)可促進(jìn)中性粒細(xì)胞的恢復(fù)，預(yù)防中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱(febrile neutropenia，F(xiàn)N)，減少抗生素的應(yīng)用[2-3]，還可以提高患者對化療藥物的耐受性[1]，以保證化療效果[4-6]，從而改善患者的預(yù)后。根據(jù)國內(nèi)rhG-CSF藥品說明書和相關(guān)指南[7]，rhG-CSF的給藥途徑包括皮下注射(subcutaneous，SC)和靜脈注射(intravenous，IV)，且兩種給藥方式在臨床實(shí)踐中均被廣泛使用。雖已有研究比較了rhG-CSF兩種給藥途徑對血液病患者CIN的療效，但所得結(jié)論卻不盡一致[5，8]。本研究回顧性收集了臨床真實(shí)世界的數(shù)據(jù)，運(yùn)用傾向性評分(propensity-score,PS)匹配和PS回歸調(diào)整方法，評估rhG-CSF不同給藥途徑對非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgikin′s lymphoma，NHL)患者CIN的療效，以期為臨床CIN患者的管理提供決策依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)本院倫理審查委員會批準(zhǔn)后，以2015年1月至2020年8月于本院血液科行化療并在化療結(jié)束后接受rhG-CSF治療CIN的NHL患者308例為研究對象，并按給藥途徑分為SC組(n=108)與IV組(n=200)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)根據(jù)《造血與淋巴組織腫瘤WHO分類》[9-10]診斷為NHL；(2)根據(jù)腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細(xì)胞減少相關(guān)指南和專家共識[2，7，11]診斷為CIN；(3)住院期間接受化療，并且在該化療療程結(jié)束后開始使用rhG-CSF；(4)使用的rhG-CSF生產(chǎn)廠商為北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司(商品名：立生素)或山東齊魯藥業(yè)(商品名：瑞白)；(5)rhG-CSF給藥劑量和頻次為300 μg每天1次或150 μg每12小時1次，當(dāng)患者中性粒細(xì)胞絕對值(absolute neutrophil count，ANC)恢復(fù)至或接近2.0×109/L時停藥；(6)rhG-CSF給藥途徑為SC或IV。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)rhG-CSF給藥后，因轉(zhuǎn)科、出院或死亡無法觀測結(jié)局指標(biāo)者；(2)rhG-CSF間斷給藥者；(3)rhG-CSF SC與IV交替給藥者；(4)rhG-CSF給藥期間更換劑量或生產(chǎn)商者；(5)使用長效rhG-CSF者；(6)化療方案中使用rhG-CSF者；(7)本次住院未接受化療者；(8)預(yù)防性使用rhG-CSF者；(9)臨床資料不完整者。

1.2 方法

1.2.1給藥方法

在患者化療療程結(jié)束后且伴有中性粒細(xì)胞減少癥時，給予rhG-CSF(北京雙鷺?biāo)帢I(yè)股份有限公司/山東齊魯藥業(yè)，商品名：立生素/瑞白)SC或IV，300 μg每天1次或150 μg每12小時1次，連續(xù)給藥直至患者ANC恢復(fù)至或接近2.0×109/L。

1.2.2患者資料收集

使用自制病例登記表采集患者資料，包括：(1)人口統(tǒng)計(jì)學(xué)特性(性別、年齡、身高、體重)；(2)住院號及rhG-CSF給藥起始日期；(3)入院時美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)評分；(4)化療階段；(5)rhG-CSF給藥時情況(有無發(fā)熱及感染、ANC水平)；(6)rhG-CSF注射液生產(chǎn)廠商和給藥途徑；(7)rhG-CSF用藥后情況(ANC恢復(fù)至≥0.1×109/L和≥0.5×109/L所需時間、CIN是否恢復(fù)及恢復(fù)時間、FN持續(xù)時間、有無感染)。

1.2.3結(jié)局指標(biāo)定義

(1)中性粒細(xì)胞恢復(fù)時間：指外周血ANC從給藥當(dāng)天(d0)到其下降經(jīng)過谷值期后穩(wěn)定恢復(fù)至大于或等于0.1×109/L和大于或等于0.5×109/L所需的時間。(2)CIN恢復(fù)速率：為時間事件類型數(shù)據(jù)，指在rhG-CSF用藥期間，患者CIN是否恢復(fù)及恢復(fù)所需的時間。CIN指化療后患者ANC<2.0×109/L[12]。(3)FN持續(xù)時間：rhG-CSF用藥期間出現(xiàn)FN的時間。FN指腋溫單次超過38.1 ℃或腋溫超過37.8 ℃持續(xù)1 h以上[2，13-14]，且伴隨ANC<0.5×109/L或預(yù)計(jì)2 d內(nèi)會降至0.5×109/L及以下[13]。(4)感染發(fā)生率：包括微生物學(xué)記錄的感染和有臨床記錄但沒有微生物證據(jù)的感染[14]。所有結(jié)局指標(biāo)觀察時間段均為rhG-CSF用藥期間。rhG-CSF給藥后隔天或每周3次抽血檢驗(yàn)血常規(guī)，觀察ANC的變化。每天護(hù)理常規(guī)監(jiān)測體溫變化。

1.2.4數(shù)據(jù)處理

采用PS匹配和PS回歸調(diào)整以減少選擇性偏倚或混雜偏倚。具體步驟：(1)以年齡、性別、ECOG評分、體重指數(shù)(BMI)、化療階段、rhG-CSF生產(chǎn)商、rhG-CSF給藥前有無感染及發(fā)熱、rhG-CSF給藥前ANC水平為自變量，以rhG-CSF給藥途徑(1=SC，0=IV)為應(yīng)變量，建立logistic 回歸模型，計(jì)算每個個體的PS值，并繪制PS組間分布圖。(2)設(shè)定卡鉗值，按照PS值標(biāo)準(zhǔn)差的20%計(jì)算[15]，約為0.02。(3)PS匹配，分別采用最鄰近匹配法、最優(yōu)匹配法和全匹配法進(jìn)行組間1∶1或1∶2匹配。(4)平衡性檢查，采用標(biāo)準(zhǔn)化平均差(standardized mean difference，SMD)，其絕對值小于10%，提示匹配效果良好[15-16]。(5)效應(yīng)估計(jì)：采用廣義線性模型對PS匹配后的樣本進(jìn)行組間效應(yīng)量的估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)[15]。為進(jìn)一步校正重要協(xié)變量的影響，來自PS模型的協(xié)變量均被納入每個結(jié)果模型中[16]。另外，采用PS回歸調(diào)整，即以各結(jié)局變量為應(yīng)變量，將PS值和rhG-CSF給藥途徑帶入回歸模型進(jìn)行校正，從而估計(jì)組間差異[15-16]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)分析和作圖采用SPSS25.0(IBM SPSS Statistics 25.0)、R3.6.3(http://www.R-project.org)和GraphPad Prism6。計(jì)量資料不符合正態(tài)分布，用中位數(shù)及四分位數(shù)[M(P25，P75)]表示，計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示。組間比較(0=IV，1=SC)使用廣義線性模型，以獲得連續(xù)性結(jié)局變量的差異估計(jì)和二分類結(jié)局變量的優(yōu)勢比估計(jì)；兩組間中性粒細(xì)胞恢復(fù)速率的差異估計(jì)采用Cox比例風(fēng)險回歸模型，采用似然比檢驗(yàn)方法進(jìn)行檢驗(yàn)，并對PS匹配后的樣本繪制Kaplan-Meier曲線。所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均為雙側(cè)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

PS匹配前兩組總體基線資料見表1。與IV組相比，SC組男性、ECOG評分≤2分、使用rhG-CSF商品名為立生素的患者百分比更高，基線資料組間均衡性較差(SMD絕對值均大于0.1)。PS分布圖顯示，兩組間PS值有較大的重疊范圍，共同支撐域良好，適合采用PS法，見圖1。通過對多種PS匹配方法的匹配效果進(jìn)行檢驗(yàn)，篩選出組間基線均衡(匹配后所有協(xié)變量的SMD絕對值均小于0.1)的1∶2最鄰近匹配法(匹配后樣本：SC組77例，IV組106例)和全匹配法(匹配后樣本：SC組108例，IV組200例)，見圖2。

A:1∶2最鄰近匹配法；B:完全匹配法。

表1 兩組患者基線特征比較

圖1 組間PS值分布圖

2.2 兩組患者ANC恢復(fù)至≥0.1×109/L所需時間比較

與IV組相比，SC組ANC恢復(fù)至≥0.1×109/L所需時間在1∶2最鄰近匹配法中提示縮短1.25 d(P=0.011)，在完全匹配法中提示SC組縮短0.87 d(P=0.026)，在PS回歸調(diào)整法中提示SC組縮短1.14 d(P=0.006)，見表2。

2.3 兩組患者ANC恢復(fù)至≥0.5×109/L所需時間比較

與IV組相比，SC組ANC恢復(fù)至≥0.5×109/L所需時間在1∶2最鄰近匹配法中提示縮短1.14 d(P=0.002)，在完全匹配法中提示SC組縮短0.79 d(P=0.006)，在PS回歸調(diào)整法中提示SC組縮短0.94 d(P=0.003)，見表2。

2.4 兩組患者CIN恢復(fù)速率比較

通過1∶2最鄰近匹配法發(fā)現(xiàn)，SC組CIN中位恢復(fù)時間為6 d，IV組為7 d，Kaplan-Meier恢復(fù)速率曲線見圖3A，SC組CIN更快恢復(fù)的可能性是IV組的1.59倍(P=0.005);完全匹配法提示CIN中位恢復(fù)時間SC組為6 d，IV組為7 d，Kaplan-Meier恢復(fù)速率曲線見圖3B，SC組更快恢復(fù)的可能性是IV組的1.51倍(P=0.002)；PS回歸調(diào)整法提示CIN中位恢復(fù)時間SC組為6 d，IV組為7 d，SC組更快恢復(fù)的可能性是IV組的1.58倍(P<0.001)，見表2。

A:1∶2最鄰近匹配法；B：完全匹配法。

2.5 兩組患者感染發(fā)生率比較

通過1∶2最鄰近匹配法發(fā)現(xiàn)，相比IV組，SC組感染發(fā)生的風(fēng)險更低(OR=0.42，P=0.049)，完全匹配法(OR=0.49，P=0.044)和PS回歸調(diào)整法(OR=0.52，P=0.030)估計(jì)的相應(yīng)結(jié)果也類似，見表2。

表2 PS匹配和PS回歸調(diào)整后兩組結(jié)局指標(biāo)比較(參照組：IV組)

2.6 兩組患者FN持續(xù)時間比較

通過1∶2最鄰近匹配法發(fā)現(xiàn)，與IV組相比，SC組FN持續(xù)時間縮短0.28 d(P=0.327)，完全匹配法提示SC組縮短0.23 d(P=0.374)，PS回歸調(diào)整法提示SC組縮短0.29 d(P=0.329)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

3 討 論

本研究為一項(xiàng)回顧性研究，所有用藥均遵循rhG-CSF藥品說明書和CIN相關(guān)指南。研究聚焦于NHL這一患者群體，采用了3種PS分析方法，研究結(jié)果均一致表明，與IV相比，SC rhG-CSF明顯縮短了中性粒細(xì)胞恢復(fù)至≥0.1×109/L和≥0.5×109/L所需時間；SC組較IV組CIN恢復(fù)的可能性更高，且感染發(fā)生率更低；但在縮短FN持續(xù)時間方面，兩組間無明顯差異。分析其可能機(jī)制，在IV給藥過程中，rhG-CSF受體早期便達(dá)到飽和，未被結(jié)合的rhG-CSF被腎臟或受體介導(dǎo)的清除機(jī)制消除；在SC給藥過程中，緩慢釋放機(jī)制可能會使rhG-CSF發(fā)揮更持久的作用[5，17]。

有研究表明，在接受強(qiáng)化化療的肺癌晚期患者中，治療CIN產(chǎn)生同等效果SC rhG-CSF所需劑量僅為IV所需劑量的50%[18]。另一項(xiàng)關(guān)于IV與SC rhG-CSF治療住院血液腫瘤患者CIN的隨機(jī)對照試驗(yàn)表明，與IV組相比，rhG-CSF SC組中性粒細(xì)胞減少癥持續(xù)時間更短(P<0.001)，建議首選皮下給藥，以最大化發(fā)揮該藥物的療效[5]。一篇關(guān)于最佳給藥途徑的綜述中也提到，rhG-CSF SC優(yōu)于IV[19]。美國臨床腫瘤學(xué)會在2015年更新的臨床實(shí)踐指南中也同樣建議，將SC作為rhG-CSF的首選給藥途徑[4]。雖然國內(nèi)2017版CIN規(guī)范化管理指南建議rhG-CSF的給藥方式為SC或IV[7]，但作者發(fā)現(xiàn)在2019版的CIN專家共識[2]中，其僅給出了SC作為rhG-CSF的給藥途徑。在NCCN腫瘤學(xué)臨床實(shí)踐指南2021年第2版[20]關(guān)于CIN管理的章節(jié)中，也僅給出SC作為rhG-CSF的給藥方式。以上文獻(xiàn)均有力地支撐了本研究結(jié)果。

及時有效地改善中性粒細(xì)胞減少癥的嚴(yán)重程度和持續(xù)時間，可使患者按時完成足劑量化療或劑量密集化療[4，6，21-22]。SC rhG-CSF不但節(jié)約了藥物本身的治療成本，還可能節(jié)約患者住院和后續(xù)治療、CIN相關(guān)并發(fā)癥的治療費(fèi)用[7，23-24]。因此，當(dāng)考慮有效性、藥物經(jīng)濟(jì)成本和潛在治療成本作為注射途徑選擇的原則時，在NHL患者中，rhG-CSF SC可能是最佳選擇。

本研究尚存在一些不足之處。首先，由于PS方法只控制了可觀測變量的影響，對于一些不可測量的混雜因素，仍然可能存在隱形偏差。其次，本研究排除了部分因出院或死亡未能觀察到中性粒細(xì)胞恢復(fù)情況的患者，而非將這部分病例作為刪失數(shù)據(jù)納入本研究。此外，由于血液腫瘤是一類異質(zhì)性較大的惡性疾病[25]，粒細(xì)胞集落刺激因子及其受體在不同種類血液腫瘤中有不同程度的表達(dá)異常[26]，作者推測rhG-CSF的最佳給藥途徑可能因疾病診斷而有所差異。因此，對于其他類型腫瘤的CIN，rhG-CSF SC與IV效果的比較還有待深入研究。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)在NHL患者中，rhG-CSF SC較IV可明顯降低CIN的嚴(yán)重程度并縮短其持續(xù)時間，降低感染發(fā)生率，而且未明顯影響FN的持續(xù)時間。