兩種模型預測消化系統惡性腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的比較研究*

王瑩瑩，周 碩，袁亞杰，代俊利

(1.承德醫學院，河北承德 067000；2.河北省承德市中心醫院放化療中心 067000)

靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism，VTE)是腫瘤患者的常見并發癥[1]，包括深靜脈血栓形成(deep venous thrombosis，DVT)和肺血栓栓塞癥(pulmonary thromboembolism，PTE)。研究表明，腫瘤患者發生VTE的風險比非腫瘤患者高數倍，其發生率為4%～20%，是導致腫瘤患者死亡的原因之一[2-3]。尸檢發現約50%的腫瘤患者死于VTE[4]。除了腫瘤本身，手術、放化療、抗血管生成等抗腫瘤治療均可增加VTE的發生風險[5]。腫瘤患者發生VTE，不但會延長住院時間，增加經濟負擔，還嚴重影響其生活質量并增加死亡風險[6]。目前臨床使用VTE風險評估量表作為血栓發生風險的一種量化監測手段，對評分高危的患者給予抗凝預防[7]。消化系統惡性腫瘤發病率處于較高水平[8]，然而至今針對消化系統惡性腫瘤患者的VTE風險評估量表相關研究甚少，臨床中大多數消化系統惡性腫瘤患者未得到及時有效的評估和預防。本研究旨在通過病例對照研究，比較Caprini模型及Padua模型在消化系統惡性腫瘤患者VTE發生風險中的預測價值，探索VTE發生的高危因素，以期做到早期預防。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例對照研究，簡單隨機抽樣法選擇承德市中心醫院2014年1月至2020年12月經組織病理學檢查確診為原發性消化系統惡性腫瘤(主要包括食管癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝癌、胰腺癌等)的住院患者中同時經影像學檢查確診為VTE的166例患者為觀察組，按照1∶1的比例隨機選擇同時期住院的非VTE的166例消化系統惡性腫瘤患者為對照組。排除標準：(1)淺靜脈血栓患者；(2)既往患有血液相關性疾病或凝血功能嚴重障礙者；(3)臨床資料不完整或不精確，無法評價者；(4)入院前或住院期間因合并其他疾病應用抗血小板或抗凝措施治療者。

1.2 方法

1.2.1研究工具

(1)2005版Caprini模型是比較成熟的評估工具，目前在全球范圍內普遍使用[9]。(2)Padua模型被美國胸科醫師協會(ACCP)第9版指南推薦應用，經臨床驗證有很好的預估價值[10]。

1.2.2資料收集

應用醫院電子病歷系統，回顧性收集并記錄兩組患者的臨床基本資料，包括：性別、年齡、吸煙史、體重指數(BMI)、腫瘤類型、分期、患者基礎疾病史、相關血液學檢查指標(血小板計數、D-二聚體)、手術、化療、放療、住院時間等。并應用Caprini和Padua兩種模型對消化系統惡性腫瘤患者發生VTE的風險進行評分和比較。本研究經承德市中心醫院倫理委員會審核通過，所有研究對象均知情同意。

1.3 統計學處理

2 結 果

2.1 兩組患者臨床基本資料比較

兩組患者在年齡、BMI、性別構成、基礎疾病史、血小板計數、放療方面比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；兩組患者在住院時間、吸煙史、D-二聚體、腫瘤類型、分期、手術史、化療史方面比較，差異均有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床基本資料比較(n=166)

2.2 兩種模型AUC比較

Caprini模型AUC為0.756，Padua模型AUC為0.684，應用Med Calc軟件對兩種模型AUC進行比較，Caprini模型相較于Padua模型，AUC增加了0.072，差異有統計學意義(Z=2.194，P<0.05)。Caprini模型的最佳截斷值為7.5分，Padua模型的最佳截斷值為5.5分，在彼此對應的最佳截斷值下，Caprini模型的靈敏度和特異度分別為66.9%、74.1%，Padua模型的靈敏度和特異度分別為53.6%、76.5%，見圖1、表2。

表2 兩種模型的靈敏度、特異度及AUC

圖1 Caprini和Padua兩種模型ROC曲線

2.3 兩種模型對兩組患者VTE發生風險評估結果的比較

分別應用Caprini和Padua模型對兩組患者VTE發生風險進行評估，結果顯示：觀察組患者VTE風險評分均高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。Caprini模型和Padua模型分別以7.5分、5.5分作為最佳截斷值，分別將>7.5分和>5.5分的研究對象劃分為VTE高風險患者，<7.5分和<5.5分的研究對象劃分為VTE非高風險患者，結果顯示：相對于Padua模型篩選出的觀察組高風險患者89例(53.6%)，Caprini模型可以篩選出觀察組高風險患者111例(66.9%)，差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩種模型對兩組患者VTE發生風險評估結果的比較(n=166)

2.4 兩組患者Caprini模型中≥5分者進一步的分層與VTE發生風險的logistic回歸分析

觀察組與對照組患者中≥5分者所占比例均較高，分別為94.0%和76.5%。將兩組患者Caprini模型中≥5分者進一步分層，應用logistic回歸分析，以5～6分作為參考，結果發現，極高危組患者VTE的發生風險隨著危險評分的升高而升高，差異有統計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 Caprini模型風險分層與消化系統腫瘤患者發生VTE風險的關系[n=166，n(%)]

2.5 Caprini模型中的危險因素分析

分析Caprini模型中的危險因素，結果顯示，其中大手術(1個月內)、腹腔鏡手術(>45 min)、患者需臥床大于72 h、下肢水腫、靜脈曲張、嚴重的肺部疾病[含肺炎(1個月內)]、中心靜脈置管7個危險因素與消化系統惡性腫瘤患者的VTE發生風險相關(P<0.05)；進一步行logistic回歸分析，結果顯示，腹腔鏡手術(>45 min)、患者臥床需大于72 h、下肢水腫、靜脈曲張、中心靜脈置管5個危險因素是消化系統惡性腫瘤患者合并VTE的高危因素(P<0.05)，見表5、6。

表5 Caprini模型中危險因素的單因素分析[n=166,n(%)]

表6 Caprini模型中危險因素的logistic回歸分析

3 討 論

腫瘤患者是VTE的好發人群[11]，可能與腫瘤患者體質差、輸液時間長、需臥床時間長、各種因治療而機械性的置管、化療藥物對血管壁的損傷刺激及本身血液的高凝狀態等因素有關[12]。由于VTE具有發病率、誤診率和漏診率均高的特點[13]，不僅會增加腫瘤患者的住院時間和經濟負擔，而且嚴重影響其生活質量，因此應用血栓風險評估工具及早發現并采取相應的預防措施尤為重要。

本研究通過比較兩組患者的基本資料發現，吸煙和化療與消化系統惡性腫瘤患者發生VTE有關(P<0.05)，其原因可能為煙中有多種對人體有害的物質，其中最主要的是尼古丁，尼古丁和化療藥物均能夠在不同程度上損傷血管內膜，導致血栓形成。D-二聚體是交聯纖維蛋白降解的產物，為體內高凝狀態及纖溶亢進的分子標志物之一，對VTE具有重要的診斷價值[14]。本研究提示，D-二聚體水平升高與消化系統惡性腫瘤患者發生VTE相關(P<0.05)，與HIRAIDE等[15]研究結果一致。據文獻報道，手術是VTE形成的高危因素[16]。本研究也顯示，觀察組手術率明顯高于對照組(P<0.05)，因此圍手術期VTE的預防工作不容忽視。根據美國胸科醫師協會公布的第10版《抗栓治療及血栓預防指南》，對于腫瘤合并VTE的患者建議使用低分子肝素預防[17]。《NCCN癌癥相關靜脈血栓栓塞性疾病臨床實踐指南2021版》推薦，術后低風險出血患者應于術后12～24 h開始預防性使用普通肝素/低分子肝素，高風險或很高風險出血患者應于術后24 h后開始預防性抗凝[18]。

本研究中觀察組患者兩種模型的危險評分均明顯高于對照組(P<0.05)，說明兩種模型均能有效評估消化系統惡性腫瘤患者發生VTE的風險。比較兩個模型的AUC發現，Caprini模型的AUC明顯大于Padua模型(0.756vs.0.684，P<0.05)，因此有理由相信Caprini模型的診斷價值優于Padua模型。此外，Padua模型僅以4分為界分為低危及高危，對VTE高危風險的患者缺少進一步細化分層，相較于Caprini模型，其不利于指導臨床VTE的預防。本研究中Caprini模型和Padua模型的最佳截斷值分別為7.5分和5.5分，在彼此最佳截斷值下Caprini模型的靈敏度高于Padua模型，這與ZHOU等[19]研究結果一致。分析原因可能為：Caprini模型危險因素條目覆蓋較多，具有個體化及可量化的VTE風險評估策略[20]；而Padua模型中條目較少，且其中的實驗室檢測項目如遺傳性蛋白C缺陷癥在我國人群中的發生率僅有0.29%[21]，因此不作為醫院常規檢測項目。以最佳截斷值為界篩選高危患者，發現Caprini模型篩選出觀察組高風險患者百分比高于Padua模型(66.9%vs.53.6%)，差異有統計學意義(P<0.05)，這與熊銀環等[22]的研究結果相一致。

本研究將兩組患者Caprini模型≥5分者進一步分層分析，結果顯示：≥5分患者VTE的發生風險隨著危險評分的升高而升高，證明了Caprini模型在消化系統惡性腫瘤患者合并VTE篩選中的預測價值，與國內外對該量表的相關研究結果均一致[23-24]。本研究對Caprini模型中的危險因素進行分析，將單因素分析中與消化系統惡性腫瘤患者VTE發生風險相關的7個危險因素納入多因素logistic回歸分析，結果發現：腹腔鏡手術(>45 min)、患者臥床需大于72 h、下肢水腫、靜脈曲張、中心靜脈置管5個因素是消化系統惡性腫瘤患者合并VTE的高危因素。因此，臨床工作中應尤其重視有上述高危因素的患者，這對臨床醫生防治消化系統惡性腫瘤合并VTE具有指導意義。

綜上所述，Caprini和Padua兩個模型均能有效評估消化系統惡性腫瘤患者發生VTE的風險，但Caprini模型對消化系統惡性腫瘤患者VTE的預測效能優于Padua模型，依據Caprini模型評分結果可早期識別中高?；颊?，做到早期預防。由于本研究為單中心回顧性病例對照研究，樣本比較單一且樣本量較小，可能存在一些偏倚和不足，希望將來有多中心、大樣本量的研究，以便更精準地指導臨床工作。