老年2型糖尿病合并認知功能障礙患者血清骨鈣素檢測的意義

楊倩，李利娟，任增花，龍威，左晟

上海交通大學附屬第六人民醫院老年病科，上海 201306

糖尿病是人口老齡化中一種非常普遍的健康狀況。關于IDF(國際糖尿病聯合會)發布的2019年全球糖尿病資料顯示：在全球65～99歲人群中有19.3%(1.356億)患有糖尿病，預計到2030年，65歲以上患有糖尿病的人數將達到1.952億人，到2045年這一數據將達到2.762億人。其中，中國≥65歲的老年糖尿病患者人數約為3 550萬，居世界首位，占全球老年糖尿病患者的1/4，且呈現上升趨勢，預計到2045年我國老年糖尿病患者將翻一番，達到7 810萬[1]。老年糖尿病患者患全因癡呆、阿爾茨海默病和血管性癡呆的發病率高于糖耐量正常的人群[2]。因此，針對我國老年糖尿病合并認知功能損害的患者，早期發現及干預尤為重要。研究發現骨鈣素(OC)在大腦發育和認知功能中具有意想不到的作用，即OC可以通過血腦屏障(BBB)在腦干、中腦和下丘腦中積累，并能與各種神經遞質合成和信號傳遞區域的神經元特異性結合，從而發揮OC在認知調節中的正性作用[3]。從國內外文獻來看，有關OC對認知的臨床研究仍較少，因此，本研究旨在通過檢測老年2型糖尿病(T2DM)患者血清OC水平，探討OC在老年T2DM合并認知功能障礙患者中的意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 隨機收集2019年12月至2020年12月于上海交通大學附屬第六人民醫院臨港院區住院部和體檢中心60歲以上老年患者150例，共分為三組：①健康對照組(NC組)；②2型糖尿病非認知障礙組(T2DM組)；③2型糖尿病合并認知障礙組(CI-T2DM組)，三組各50例。

2型糖尿病的診斷依據符合1999年WHO的T2DM診斷標準，排除標準(符合任意一條即排除)：近3個月內有精神藥物服用史或既往有酗酒史；既往有精神疾病導致的認知功能障礙者；既往有顱腦外傷或腫瘤及相關手術史；既往有酮癥酸中毒性昏迷或嚴重低血糖病史；既往有骨折病史；既往有甲狀腺功能亢進、甲狀旁腺功能亢進或甲狀腺功能減退、甲狀腺炎等疾病史；既往或正在服用鈣劑、維生素D、雙膦酸鹽、糖皮質激素、性激素等影響骨代謝的藥物；合并視聽障礙無法配合者。本研究經我院倫理委員會審查通過(編號：2021-009)。

1.2 研究方法 收集三組受試者的一般資料，包括受檢者性別、年齡、身高、體重、腰圍、臀圍及糖尿病病程等，計算體重指數(BMI)。同時檢測兩組患者的一般生化指標：空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FIns)、空腹C肽(FCP)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、糖化白蛋白(GA)、空腹血脂[總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]等。另外采用生物電阻抗法(BIM)測量內臟脂肪面積(VFA)和皮下脂肪面積(SFA)；采用放射免疫分析法(RIA)檢測血清OC水平。

《2018中國癡呆與認知障礙診療指南》[4]推薦對認知主訴的就診者，優先選擇簡易精神狀態檢查量表(MMSE)進行認知功能評估，且MMSE量表為癡呆篩查的A級推薦。因MMSE與受試者的教育水平明顯相關，本研究為排除教育水平的影響，在資料收集中均選擇中學及以上學歷者，在糖尿病患者中，MMSE評分≥24分為2型糖尿病非認知障礙組(T2DM組)，MMSE評分<24分為2型糖尿病合并認知障礙組(CI-T2DM組)。

2 結果

2.1 三組間基本資料比較 三組間性別、年齡、空腹C肽及三酰甘油水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)。與健康對照組(NC組)比較，2型糖尿病非認知障礙組(T2DM組)中糖尿病病程、腰圍、臀圍、空腹血糖、糖化血紅蛋白、糖化白蛋白、內臟脂肪面積、皮下脂肪面積均升高，而總膽固醇、高密度脂蛋白、空腹胰島素及骨鈣素水平均下降，差異有統計學意義(P<0.05)；與2型糖尿病非認知障礙組(T2DM組)比較，2型糖尿病合并認知障礙組(CI-T2DM組)中腰圍、糖化血紅蛋白、內臟脂肪面積均升高，而骨鈣素水平與MMSE評分均下降，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 三組間一般資料和骨鈣素水平及MMSE評分比較

2.2 老年T2DM患者中MMSE評分與各指標的相關性分析 單因素相關分析(Pearson分析)發現，在老年T2DM人群中，MMSE評分與年齡、腰圍、臀圍、糖化血紅蛋白、內臟脂肪面積呈負相關，差異有統計學意義(P<0.05)，而與骨鈣素水平呈正相關(P<0.001)，見表2。MMSE評分與糖尿病病程、

表2 老年T2DM患者中MMSE與各指標

BMI、空腹血糖、空腹C肽、空腹胰島素、脂代謝、皮下脂肪面積等無明顯相關(P>0.05)。

2.3 老年T2DM組患者中骨鈣素水平的影響因素 以骨鈣素作為因變量，校正年齡、BMI、血糖、血脂等影響后，經多元線性回歸分析發現，糖化血紅蛋白、內臟脂肪面積、MMSE評分仍與骨鈣素水平相關(P<0.05)。見表3。

表3 老年T2DM患者中骨鈣素水平的影響因素

3 討論

本研究發現，與T2DM組比較，CI-T2DM組中腰圍、糖化血紅蛋白、內臟脂肪面積均升高(P<0.05)；單因素相關分析發現，在老年2型糖尿病人群中，MMSE評分與年齡、腰圍、臀圍、HbA1c、內臟脂肪面積呈負相關。已有證據表明T2DM與認知衰退之間有著明確的聯系。有流行病學研究[5]發現T2DM可增加50%～100%的AD風險和100%～150%的血管性癡呆風險。內分泌、代謝和血管異常等因素可導致T2DM與認知功能障礙之間的聯系[6]，其中，高HbA1c水平會引起顱內血管病變，從而引起腦部缺血缺氧，進而增加認知功能障礙的風險[7]。另外，腹型肥胖也可能通過胰島素抵抗或神經炎癥等潛在途徑引起認知功能下降[8-9]。以上研究提示，老年糖尿病合并認知障礙患者更易發生高血糖狀態及腹型肥胖，由此可見，以腹型肥胖、持續高血糖狀態聚集為特征的代謝綜合征為認知功能的危險因素。

本研究結果顯示，NC組、T2DM組、CI-T2DM組血清骨鈣素水平逐漸下降，且組間差異有統計學意義；多元線性回歸分析發現，內臟脂肪面積、糖化血紅蛋白與骨鈣素水平呈獨立負相關。由成骨細胞分泌的OC可進入血液循環，從而發揮調節能量及參與糖脂代謝的作用[10]。既往關于OC對糖代謝的研究：動物實驗發現，將野生型小鼠進行骨鈣素基因敲除(Ocn-/-)后，該小鼠表現出胰島素基因表達的下降，并且胰島的大小、β細胞增殖和胰島素的含量均顯著下降[11]，給予Ocn-/-小鼠重新注射重組骨鈣素后，其OGTT(葡萄糖耐量試驗)中0.5、1和2 h的血糖水平明顯下降[11]；另外，一項來自解放軍總醫院的研究[12]發現，T2DM的發生率隨著血清OC水平的升高而下降。關于OC對脂代謝的研究：動物實驗顯示，經過高脂飲食喂養構建的肥胖小鼠模型注射OC后，肥胖小鼠的體重及脂肪塊明顯下降[13]，包玉倩課題組使用外源性OC干預后，高脂飲食喂養的小鼠肝酶水平及三酰甘油含量均顯著降低[14]；Jenny等[15]在人群中研究發現，血漿總OC水平不僅與BMI呈負相關，而且與總體脂(r=-0.2，P<0.001)和軀干體脂(r=-0.22，P<0.001)均呈負相關。國內關于社區人群研究發現，血清OC水平隨著脂肪面積的增加而下降，且血清OC水平是腹內脂肪聚集的獨立影響因素[16-17]。本研究與上述研究結果一致，提示骨鈣素為代謝綜合征的保護因素，而以腹型肥胖、持續高血糖狀態聚集為特征的代謝綜合征為認知功能的危險因素，由此可見，骨鈣素可能通過糖脂代謝調節間接影響認知功能。

本研究在分析認知功能的相關因素過程中，發現在老年2型糖尿病人群中，唯有骨鈣素水平與MMSE評分呈正相關，可見骨鈣素為糖尿病合并認知功能損害的保護因素。最早由Oury等[3]在動物實驗中證實OC可以恢復老年小鼠的認知功能，其研究發現在OC-/-小鼠中，單胺類神經遞質，如5-羥色胺、多巴胺和去甲腎上腺素的濃度在腦干和中腦中降低了20%～50%；與野生型小鼠相比，OC-/-小鼠焦慮行為顯著增加，并出現學習和記憶障礙，而將年輕小鼠(3個月)血漿或OC注入老年小鼠(16個月)時，記憶表現增加，焦慮樣行為減少[3]。該動物實驗表明OC穿過BBB，聚集在腦干、丘腦和海馬等與神經元特異性結合，從而改善與年齡相關的記憶喪失。另外，Oury等[3]進一步研究發現OC可通過刺激BDNF(腦源性神經營養因子)傳遞OC對海馬依賴性記憶的調節，并以海馬CA3神經元區域的Gpr158(G蛋白偶聯受體)作為受體中介[18]。這些結果提示外源性OC能夠改善海馬區記憶功能。臨床研究也發現，在老年女性中，血漿OC水平與執行功能(β=0.444，P<0.001)和整體認知功能(β=0.381，P=0.001)呈正相關[19]，且低濃度OC水平與磁共振成像的腦微結構變化及較差的認知功能有關[20]，本課題前期研究也發現OC與畫鐘試驗、記憶力和執行能力呈正相關[21]。目前關于OC在癡呆的病理機制(如β-淀粉樣蛋白和磷酸化的Tau蛋白)仍不清楚，根據前期相關研究，OC或許可應用于臨床糖尿病合并認知障礙的治療。