硼替佐米周療方案治療初治多發性骨髓瘤的臨床研究

周舒萍，朱飛波，陳穎瑩，洪用偉

多發性骨髓瘤（MM）是一種惡性漿細胞疾病，好發于老年人，目前仍無法治愈[1]。硼替佐米已被我國及FDA批準用于MM的一線治療[2]。但是該藥物引起的周圍神經病變（PN）常影響患者的生活質量，嚴重時可導致治療終止[3]。本研究比較硼替佐米傳統療法與周療方案治療初治MM患者的療效，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2014年1月至2020年11月在寧波市鄞州區第二醫院血液科接受硼替佐米治療的90例初治MM患者的臨床資料。所有患者均符合MM診斷標準[5]，年齡≥60歲。依據隨機數字表法將患者分為傳統方案組（57例）和周療方案組（33例）。本研究獲得寧波市鄞州區第二醫院醫學倫理委員會批準，患者知情同意。

1.2 治療方法 所有患者均接受以硼替佐米為主的聯合化療方案，其他聯用藥物包括阿霉素、環磷酰胺、沙利度胺及地塞米松。傳統方案組采用硼替佐米

1.3 mg/m2，第1、4、8、11天靜脈推注；地塞米松30 mg/d，第1～4，8～11天靜脈滴注，28 d為1個療程。周療方案組采用硼替佐米1.6 mg/m2，第1、8、15天靜脈推注；地塞米松30 mg/d，第1～2，8～9，15～16天靜脈滴注，28 d為1個療程。治療過程中嚴密監測患者藥物不良反應，若出現無法耐受需及時停藥，待癥狀改善后繼續治療。

1.3 療效評估[4]每2個療程結束后進行療效評價，分為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩定（SD）、疾病進展（PD）。總有效率（ORR）=（CR+VGPR+PR）/總例數×100%。

1.4 隨訪 通過電話、門診及住院方式進行長期隨訪。隨訪終點為患者死亡或者2021年6月1日。

1.5 不良反應評估 觀察兩組治療過程中出現白細胞減少、血小板減少、肺部感染、帶狀皰疹、PN及腸梗阻等不良反應情況。根據美國國家癌癥研究所制定的常見不良反應標準（NCI-CTCAE）[5]將不良反應分為I～IV級。

1.6 統計方法 采用SPSS 21.0統計軟件進行分析，非正態分布計量資料以中位數（四分位間距）表示，組間比較采用秩和檢驗；計數資料比較采用2檢驗；等級資料比較采用秩和檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier曲線方法，顯著性檢驗采用Log-rank方法。P＜0.05為差異有統計學意義。

圖5 傳統方案組及周療方案組患者OS分析

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 傳統方案組與周療方案組年齡、性別構成、美國東部腫瘤協作組（ECOG）體力狀況評分、M蛋白類型、傳統的Durie-Salmon（DS）分期、國際分期系統（ISS）分期、亞型、肌酐、2微球蛋白、血紅蛋白（Hb）、血鈣及骨髓漿細胞比例差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。傳統方案組有26例行染色體與FISH檢測，其中低危組1例，中危組19例，高危組6例。周療方案組有16例行染色體與FISH檢測，其中低危組3例，中危組8例，高危組5例。

表1 兩組治療前臨床特征比較

2.2 療效反應 傳統方案組與周療方案組的療程數分別為4（2～5）個和4（2～4）個，療程數差異無統計學意義（Z=1.031，P＞0.05）。兩組ORR率分別為71.9%和72.7%，差異均無統計學意義（2=0.007，P＞0.05），見表2。

表2 兩組療效比較 例（%）

2.3 生存分析 傳統方案組及周療方案組患者的平均隨訪時間分別為26.2個月和30.1個月。傳統方案組患者的中位PFS為16（2.0～66.1）個月，中位OS為19（2.0～82.3）個月，周療方案組患者的中位PFS及中位OS分別為19（2.1～79.7）個月和22（2.2～79.7）個月，兩組PFS及OS差異無統計學意義（P＞0.05），見封四彩圖4～5。傳統方案組與周療方案組2年PFS率分別為33.3%、42.4%，差異無統計學意義（P＞0.05），3年PFS率分別為10.5%、21.2%，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組2年OS率分別為45.6%、45.5%，差異無統計學意義（P＞0.05），3年OS率分別為17.5%、30.3%，差異無統計學意義（P＞0.05）。隨訪期間，傳統方案組22例（38.6%）患者死亡，周療方案組13例（39.4%）患者死亡，病死率差異無統計學意義（P＞0.05）。

圖4 傳統方案組及周療方案組患者PFS分析

2.4 兩組不良反應比較 兩組白細胞減少、肺部感染、帶狀皰疹、腸梗阻等不良反應發生率差異無統計學意義（P＞0.5），兩組血小板減少和PN發生率差異均有統計學意義（均P＜0.5）。見表3。傳統方案組PN 1～2級20例，3～4級PN 2例，其中1例3～4級PN終止硼替佐米治療；周療方案組PN 1～2級4例，無3～4級，兩組PN分級差異有統計學意義（Z=2.687，P＜0.05）。傳統方案組血小板減少1～2級27例，3～4級PN 11例；周療方案組血小板減少1～2級8例，3～4級6例，兩組血小板減少分級差異無統計學意義（Z=1.725，P＞0.05）。傳統方案組有1例患者因3～4級腸梗阻終止硼替佐米治療，周療方案組中有1例患者因3～4級帶狀皰疹停藥治療。

表3 兩組不良反應比較 例（%）

3 討論

硼替佐米在治療初治及復發難治MM患者中地位顯著，但是常用的每周2次給藥方式引起的藥物不良反應較常見，主要包括血液學毒性、消化道反應、帶狀皰疹及PN等[6]。嚴重的不良反應會降低患者用藥依從性，從而影響療效[7]。在一項以硼替佐米+環磷酰胺+地塞米松（BCD）為誘導方案的二期臨床試驗[8]中，33例MM患者給予硼替佐米每周2次治療（1.3 mg/m2，d1、4、8、11），另外30例MM患者采用硼替佐米每周1次治療（1.5 mg/m2，d1、8、15、22）。治療4個療程后，兩組ORR、VGPR率差異均無統計學意義（均P＞0.05）。Mateos等[9]將260例65歲以上老年初治MM患者隨機分為硼替佐米+美法侖+潑尼松（VMP）組與硼替佐米+沙利度胺+潑尼松（VTP）組，均接受6個療程治療，其中第1個療程硼替佐米每周2次治療，接下來的5個療程均每周1次治療。至隨訪結束，兩組ORR率和CR率差異無統計學意義。Wei等[10]報道，硼替佐米周療組（1.6 mg/m2，d1、8）和每周2次組（1.3 mg/m2，d1、4、8、11）療效差異無統計學意義。本研究也顯示，傳統方案組與周療方案組的ORR率差異無統計學意義。生存分析結果顯示兩組PFS及OS差異均無統計學意義（均P＞0.05），傳統方案組與周療方案組3年PFS率及OS率差異亦均無統計學意義（均P＞0.05）。有研究發現MM誘導治療后的緩解深度與其長期療效密切相關，微小殘留（MRD）陰性狀態與MM患者遠期獲益包括PFS和OS均呈正相關，緩解深度成為患者長期生存的重要預測因素，而硼替佐米足療程治療可以提高緩解深度[11]。本研究兩組患者接受硼替佐米的療程數均較少，接受≥6個療程的患者分別僅為22.8%和12.1%。另外本研究納入的患者年齡偏大，體能狀態欠佳，所有完善FISH及染色體檢測的患者中高危比例占多數，且誘導治療后接受自體干細胞移植的患者僅為8例，上述特征均影響患者緩解深度，造成不良預后。

Wei等[10]報道，改良周療組1～4級PN發生率較常規治療組明顯下降（10%vs 32.4%，P＜0.05），但兩組在血小板減少、粒細胞減少、帶狀皰疹及胸悶等發生率差異無統計學意義。本研究也顯示兩組白細胞減少、肺部感染、帶狀皰疹、腸梗阻等不良反應發生率差異均無統計學意義（均P＞0.5），周療方案組血小板減少和PN發生率較傳統方案組低（P＜0.05）。另外本研究中傳統方案組有1例患者因3～4級腸梗阻終止治療，而周療方案組中有1例患者因3～4級帶狀皰疹而出現停藥，可見雖然腸梗阻、帶狀皰疹不良反應發生率普遍較低，但是嚴重者可能導致治療終止，所以臨床上應給予預防性抗病毒治療，同時密切關注患者排便排氣情況，警惕腸梗阻發生。