人凝血因子Ⅷ濃縮制劑治療血友病甲的臨床觀察研究

包久銘

(福建中醫藥大學附屬南平市人民醫院,福建 南平 353000)

血友病甲又稱為“血友病A”、“甲型血友病”、“抗血友病球蛋白缺乏癥”、“第Ⅷ因子缺乏癥”等[1]。該病由凝血因子Ⅷ編碼基因異常引起，屬于凝血功障礙性遺傳病，在男性中發病，常見皮膚、黏膜、肌肉、關節等自發性出血，創傷出血，肌肉血腫等臨床表現，隨疾病發展可使患者產生肌肉萎縮、呼吸困難、局部血管壞死、慢性關節病變等問題，增加患者殘疾率、死亡率[2]。根據血友病甲患者凝血因子Ⅷ活性水平，可見患者分為輕、中、重三種類型，中型與重型最為常見[3]。目前，該病尚無特異性療法，臨床多根據患者實際情況結合已有的成功經驗，進行出血防控治療、藥物治療、替代治療等[4]。文獻資料表示，替代治療應用效果較高，能夠有效改善患者癥狀，減少患者關節病變發生率，提升患者日常生活質量[5]。在替代治療中人凝血因子Ⅷ濃縮制劑屬于常用藥物之一，可通過活化凝血Ⅷ因子，糾正凝血功能障礙，維持患者體內血流動態平衡。本研究通過回顧性分析收治中、重型60例血友病甲患者臨床資料，探究人凝血因子Ⅷ濃縮制劑治療效果，希望能夠為臨床用藥與研究提供指導。

1 資料及方法

1.1 資料

回顧性分析60例研究對象臨床資料。本組研究對象選自本院2018年1月至2022年6月收治血友病甲患者，均為男性，年齡最小2歲，最大16歲。根據人凝血因子Ⅷ濃縮制劑使用劑量將60例患者分為兩組：(1)甲組30例，年齡2～15(7.15±2.25)歲；體重12～58(30.54±8.94)kg；有家族史15例，無家族史15例；治療前30天出血次數≤2次12例，>2次18例；中型15例，重型14例。(2)乙組30例，年齡2～16(7.22±2.84)歲；體重11～59(30.62±9.44)kg；有家族史16例，無家族史14例；治療前30天13例出血次數≤3次，17例出血次數>2次；中型13例，重型17例。兩組一般資料差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 方法

入組患者均采用注射用重組人凝血因子Ⅷ(生產企業：BaxterBioScienceManufacturingSàrl；進口藥品注冊標準：S20120028；商品名稱：百因止)治療。具體操作：醫務人員按照使用說明利用藥品所附凍干粉及5mL滅菌注射用水配置藥物，采用帶有魯爾接頭塑料注射器靜脈給藥。靜脈滴注速度控制在10mL/min以內。按照本院合理用藥監測系統要求，嚴重血友病甲患者預防性治療時，常規劑量20～40IU/kg，每次給藥間隔時間為2～3d，6歲以下兒童推薦劑量20～50IU/kg，3～4/周。為深入了解注射用重組人凝血因子Ⅷ臨床應用效果，明確不同劑量對中重度血友病甲患者的影響，給予甲組患者小劑量治療，即每次10IU/kg，每3天1次；給予乙組患者中劑量治療，即15～30IU/kg，每7天3次，具體根據患兒實際情況確定。所有患者連續用藥28d。

1.3 觀察指標

觀察比較研究對象臨床治療有效性與安全性。

臨床治療有效性涉及內容：(1)臨床療效：患者用藥后12h疼痛癥狀緩解，關節活動能力改善，用藥后48h后血腫消失，用藥28d后癥狀體征完全消失，相關檢查結果恢復正常，機體功能恢復正常，視為顯效；患者用藥48h后疼痛緩解或血腫消失，用藥28d癥狀大幅度改善，多數檢查結果恢復正常，關節活動能力顯著提高，視為有效；為滿足上述要求視為無效，總有效率=顯效率+有效率。(2)人凝血因子Ⅷ活性水平：測定并記錄治療前、第1次輸注24h后人凝血因子Ⅷ活性水平。(3)生活質量評分：采用中文版血友病患兒生活質量評估量表(CHO-KLAT)進行評價，量表包含35個條目，涉及8方面內容，總分0～175分，得分越高表示患者生活質量水平越高，健康狀況越好。

臨床治療安全性涉及內容：(1)生命體征指標：測定輸注前、輸注后6h研究對象脈搏、體溫、呼吸、血壓等水平，并對兩組患者進行比較。(2)抑制物：統計研究對象抑制物(破壞凝血因子Ⅷ的抗體)產生情況。(3)病毒學監測結果：測定與記錄輸注28d時研究對象乙肝表面抗原(HBs-Ag)、人類免疫缺陷病毒抗體(HIV-Ab)、丙肝表面抗體(HCV-Ab)等陽性率。(4)不良反應：統計用藥期間研究對象惡心、頭暈、皮膚瘙癢、低血壓等發生率。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 臨床治療有效性評價

2.1.1 臨床療效分析

乙組患者顯效率高于甲組(P<0.05)，詳見表1。

表1 甲乙兩組臨床療效比較[n(%)]

2.1.2 人凝血因子Ⅷ活性水平

甲組與乙組患者治療前人凝血因子Ⅷ活性水平相當，P>0.05；第1次輸注24h后乙組水平高于甲組(P<0.05)。詳見表2。

表2 甲乙兩組人凝血因子Ⅷ活性水平比較

2.1.3 生活質量評分

60例患者治療后CHO-KLAT評分顯著高于治療前(P<0.05)；治療后甲組評分比乙組更高(P<0.05)。見表3。

表3 甲乙兩組CHO-KLAT評分比較份)

2.2 臨床治療安全性評價

2.2.1 生命體征指標水平

60例患者輸注后脈搏、體溫、呼吸、收縮壓、舒張壓與輸注前差異無統計學意義(P>0.05)；甲組于乙組患者輸注后上述指標差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 生命體征指標水平比較

2.2.2 抑制物產生情況

60例患者報告抑制物產生陽性2例，陽性率為3.33%(2/60)，均為既往沒有接受過治療的患者，甲組與乙組各分布1例。見表5。

表5 抑制物產生情況

2.2.3 病毒學監測情況

表6顯示，甲組與乙組患者治療28d時HBs-Ag、HIV-Ab、HCV-Ab等檢測結果均為陰性，說明血友病甲患者應用人凝血因子Ⅷ濃縮制劑治療病毒感染風險較低。

表6 治療28d時HBs-Ag、HIV-Ab、HCV-Ab檢測結果[n(%)]

2.2.4 不良反應發生情況

甲組不良反應總發生率低于乙組(P<0.05)。

表7 不良反應發生情況[n(%)]

3 討論

3.1 人凝血因子Ⅷ濃縮制劑及其對血友病甲的治療效果

凝血因子替代治療是目前血友病甲治療主流方法，其有效性與安全性已經得到廣泛認可。血友病甲因血液中缺乏凝血因子Ⅷ，導致機體出現凝血功能障礙，血液動力狀態無法維持穩定，產生各種癥狀，損害患者健康。凝血因子替代治療可通過向患者體內輸注凝血因子Ⅷ，激活患者凝血機制，促進FXa活化提高凝血因子a水平，與此同時在鈣離子、磷脂、活化凝血因子X等作用下，生成因子X酶復合物，有效改善患者凝血功能障礙。本研究與之研究結論較為相符。本研究中應用的百因止，為第3代重組人凝血因子Ⅷ，以重組人凝血因子Ⅷ為主要成分，此外加入了0.9～1.3%蔗糖、21～25mg/mL甘氨酸、18～23mM組氨酸、2～3mM氯化鈣、27～36mEq/L鈉、32～40mEq/L氯、≤64～96μg/mL聚山梨酯80、≤20μg/1000IU咪唑、≤5μg/1000IU磷酸三丁酯、≤0.6μg/1000IU銅，藥品穩定性、安全性更強，適用于血友病甲以及人凝血因子Ⅷ缺乏引起的出血癥狀治療。本組60例患者輸注藥物后，人凝血因子Ⅷ活性水平得到改善，治療28d總有效率達到100.00%，CHO-KLAT評分得到提高，說明本組所用藥物能夠糾正凝血功能障礙，產生較為滿意的臨床治療效果，促進患者生活質量提高。與此同時，60例患者用藥后生命體征穩定，抑制物產生陽性率與不良反應發生率較低，無病毒感染病例，說明人凝血因子Ⅷ濃縮制劑應用安全水平較高。

3.2 不同劑量人凝血因子Ⅷ濃縮制劑的臨床治療效果

研究發現，凝血因子替代治療過程中，預防治療可有效減少出血、關節病變等不良事件發生率[1]。但預防治療需求定期使用人凝血因子Ⅷ，這在一定程度上將提高治療成本，加重醫療負擔。對此，臨床提出不同用藥方案，并對其臨床效果、經濟成本進行了探究，發現小劑量方案成本優勢明顯，中劑量方案臨床療效優于小劑量[2]。本研究主要采用了小劑量(每次10IU/kg，每3天1次)與中劑量(15～30IU/kg，每7天3次)治療方案，并對二者應用效果進行探究，發現中劑量用藥臨床治療有效性更高，且安全水平和小劑量相當，從臨床治療有效性與安全性方面來看，中劑量更適用。

綜上所述，替代治療是血友病甲治療重要方法之一，在替代治療中人凝血因子Ⅷ濃縮制劑能夠滿足中、重型血友病甲臨床治療需求，在保證治療安全性的同時，獲取滿意臨床療效。但在人凝血因子Ⅷ濃縮制劑治療過程中，不同劑量可產生不同臨床療效，中劑量治療有效性明顯高于小劑量，且治療安全有保障。臨床可根據患者實際情況嘗試采用中劑量治療方案，促進患者治療效果提升，實現患者生活質量有效改善。