多原發惡性腫瘤合并腸系膜Castleman病1例

張向南 成磊

患者女性，43歲。2016年1月因左乳腫物2年，乳頭溢液5個月，于外院行“左乳單純切除+前哨淋巴結活檢術”。病理結果示：乳腺導管原位癌（高級別粉刺型），未見浸潤。ER、PR（-），前哨淋巴結未見癌轉移。術后口服托瑞米芬60 mg qd半年。2016年6月因左下腹壁腫物7年并增大2年，腹腔腫物1個月，于外院就診。左下腹壁腫物呈串珠狀，褐色，約4 cm×2 cm，質硬，邊界清，活動度差，無壓痛及破潰?；顧z病理提示隆突性皮膚纖維肉瘤。行“皮膚病損擴大切除+剖腹探查術”，術中見小腸系膜腫物直徑約6 cm，邊界清，血供豐富，行“腫物及小腸部分切除+腸吻合術”。病理結果示：1）隆突性皮膚纖維肉瘤（4.5 cm×2.0 cm），侵犯皮下脂肪，未累及四周及基底切緣。免疫組織化學示：CD34（+）、SMA（-）。Ki-67陽性率1%，S100（-），caldesmon弱（+）。2）腸系膜內見淋巴結1枚，淋巴組織增生，濾泡中心見玻璃樣變的血管，部分區域伴間質硬化及鈣化，考慮Castleman病（Castleman disease，CD）。免疫組織化學示：CD3（+）、CD20（+）、CyclinD1（-）、Bcl-2（+）。CD21顯示濾泡樹突網，CD10（-）?？紤]完全切除病灶，建議無需后續治療，定期復查。2017年10月因肺部結節1余年收入山東大學齊魯醫院（青島）就診，肺部CT提示雙肺多發磨玻璃結節，行“胸腔鏡下左肺上、下葉病變楔形切除術”。病理結果示：左肺上葉浸潤性肺腺癌伴貼壁型結構（切除面積0.7 cm×0.7 cm），切緣陰性；左肺下葉浸潤性乳頭狀腺癌伴局灶肺泡型結構（約20%）（大小1.2 cm×1.0 cm×1.0 cm），切緣陰性，無脈管、神經及胸膜侵犯。免疫組織化學示：CK7（+）、EGFR（+）、Ki-67（+，10%）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、P40（-）。S-100未顯示神經及脈管侵犯。彈力纖維染色（-）。術后接受2個療程培美曲塞（800 mg，d1）+奈達鉑（100 mg，d1）靜脈化療，化療結束后口服埃克替尼125 mg Tid。

患者父親患“肺癌”，兩個姐姐分別患“乳腺癌”和“白血病”，其完善遺傳性乳腺癌/卵巢癌（BRCA1/2）基因檢測無異常。

2020年5月患者下腹部捫及質硬包塊，無不適。超聲示：多發性子宮肌瘤，最大約8.6 cm×5.4 cm。婦科檢查：子宮如孕4個月大小，質硬，可觸及突出結節，宮體活動欠佳，無觸痛。腫瘤標志物CA125、CA199、CA153、人附睪蛋白4、乳酸脫氫酶、AFP、CEA等均在正常范圍內。盆腔CT示：子宮增大，形態欠規整，子宮前上方見不規則團塊影，邊界尚清，部分與子宮關系密切，大小約7.4 cm×8.7 cm×7.3 cm。未見淋巴結腫大（圖1）。囑停用?？颂婺?。

圖1 術前盆腔CT

術前診斷多發性子宮肌瘤，患者堅決要求切除子宮。2020年7月6日行剖腹探查術，見子宮如孕4月大小，表面多個肌瘤突起。右側卵巢見3.0 cm×3.0 cm囊腫，左側卵巢表面見0.8 cm瘤樣結節。回盲部與右側骨盆漏斗韌帶之間見直徑約10.0 cm灰白色腫瘤突出于后腹膜，質軟，表面光滑并有粗大血管，腫物固定并與腸管致密黏連；右側輸尿管包裹其中；盆腔淋巴結、腹主動脈旁淋巴結無腫大。行全子宮切除+右附件切除+左側卵巢腫瘤切除+左側輸卵管切除+腹膜后腫瘤切除+膀胱鏡檢查+右側輸尿管雙J管置入術。病理結果示：腹膜后平滑肌肉瘤。免疫組織化學示：SMA（+）、Caldesmon（+）、Desmin（+）、Bcl-2（+）、S-100示（-）、SOX10（-）、Melan-A（-）、HMB45（-）、CD117（-）、Dog-1（-）、CD34（-）、MyoD1（-）、Ki-67（+，50%）。子宮多發性平滑肌瘤；左側卵巢間質纖維瘤樣增生；右側卵巢黃體。建議多柔比星脂質體+異環磷酰胺聯合靜脈化療4～6個療程，因化療時多柔比星脂質體過敏，改用吉西他濱（1.5 g，d1）+異環磷酰胺（4.0 g，d1～3）聯合化療，化療反應不明顯。患者未遵醫囑行后續化療，囑口服安羅替尼治療。術后8個月復診，未見生化及影像學復發征象。

小結 多原發惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMNs）是指在同一患者的不同部位或器官同時或先后發生2種或以上的原發惡性腫瘤[1]。CD又稱巨大淋巴結增生癥或血管濾泡性淋巴組織增生，是一組罕見、性質未定的慢性淋巴組織增生性疾病，發病率約為1/50 000例[2]。

MPMNs在所有惡性腫瘤患者中發生率為0.4%～11.7%[3]，以2～3種多見，4種非常罕見。其主要發生在組織類型相似的器官，多見于上呼吸道、上消化道、泌尿生殖系統及成對器官[4]。Salem等[5]報道人群中最常見的MPMNs包括結直腸腺癌、淋巴瘤和前列腺癌；女性最常見者包括乳腺癌、肺癌及子宮腫瘤[6]。由于發病時間相近，MPMNs易被誤診為轉移癌或復發癌而失去最佳治療時機。因此在惡性腫瘤治療后隨訪過程中如發現新發病灶，需排除MPMNs，并注意檢查易患MPMNs的臟器。

MPMNs預后好于單發惡性腫瘤[7]，可能因患者就診意識更強，診斷的繼發腫瘤多處于早期，病灶小且局限；同時，首發癌可激發和加強機體對腫瘤細胞的免疫，抑制腫瘤生長及轉移[8]。本例患者前3種惡性腫瘤確診時均未發現轉移征象，經手術及輔助治療后隨訪至2021年3月無復發征象。但腹膜后平滑肌肉瘤術后未規范化療，其結局待隨訪。

目前CD的確切病因和發病機制尚未明確。研究發現CD患者體內多種細胞因子表達異常，其中IL-6與其關系最為密切[9]。CD患者體內存在IL-6受體的多態性，血清中可溶性IL-6受體表達上調；約34%的患者抗IL-6治療有效，治療后IL-6水平下降[10]。人類皰疹病毒-8（human herpes virus 8，HHV-8）稱為卡波西肉瘤相關皰疹病毒，是HHV-8相關性多中心型CD的直接病因，其可能機制是病毒編碼IL-6類似物（vIL-6）刺激B細胞增殖，促進患者自身IL-6（hIL-6）的過度分泌并激活核因子κB的活性，從而誘導內皮細胞和炎性細胞分泌該物質形成正反饋循環[11]。

迄今，關于CD合并惡性腫瘤僅見個案報道，已有報道CD與上皮性惡性腫瘤相關，如腎細胞癌、膽囊癌、胸腺癌、肺鱗癌和舌鱗癌等[12]。本例患者罹患2種間葉源性惡性腫瘤及2種上皮性惡性腫瘤，目前間葉源性惡性腫瘤與上皮性惡性腫瘤及CD共存現象尚缺乏文獻報道，其發病機制不明，需進一步探索。

目前MPMNs合并CD的診治仍具挑戰性，隨著新發現病例的增多及重視程度的提高，有望闡明發病機制并提出有效治療方法。