陳媛媛 袁香坤 郜蕾 苗珺珺 張永俠 胡建偉 田丹丹

隨著治療技術(shù)的進(jìn)步，早期宮頸癌局部復(fù)發(fā)的概率顯著降低，但局部晚期患者的復(fù)發(fā)率仍較高，復(fù)發(fā)部位常在放射野邊界附近[1]，如陰道遠(yuǎn)端和（或）盆腔側(cè)壁部位。盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌治療手段主要包括盆腔廓清術(shù)和再程放療，而手術(shù)難度大，再程放療劑量受限，使治療效果均不佳。研究顯示，3D打印模板插植后裝放療比普通后裝放療更具優(yōu)勢[2]。雖然熱療聯(lián)合同步放化療在宮頸癌的初始治療中取得較好的療效，但熱療聯(lián)合3D打印模板插植后裝放療對復(fù)發(fā)性宮頸癌的報道尚不多。本研究旨在通過對盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌患者回顧性分析3D打印模板插植后裝放療聯(lián)合深部熱療的近期療效和不良反應(yīng)發(fā)生率，為復(fù)發(fā)性宮頸癌的臨床治療提供參考。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2017年1月至2021年3月于河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的73 例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者臨床病例資料，其中單獨(dú)行3D打印模板插植后裝放療39例為對照組、聯(lián)合深部熱療34例為研究組。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌，有可測量病灶；2）不能手術(shù)或不愿行手術(shù)；3）既往有盆腔放療史；4）年齡18～75歲，未合并其他腫瘤；5）臨床信息和隨訪數(shù)據(jù)完整可靠。為避免化療因素的混雜干擾，再程放療時同步化療患者需要排除。

1.2 方法

1.2.1 CT引導(dǎo)3D打印模板插植后裝放療 高危臨床靶體積（high risk-clinical target volume，HR-CTV）包括全部腫瘤復(fù)發(fā)的范圍，根據(jù) MRI 圖像并結(jié)合婦科檢查勾畫。根據(jù)各器官容積直方圖（dose-volume histogram，DVH）評價及獲得最佳計劃，使95%HRCTV達(dá)到處方劑量，同時對膀胱、直腸等危及器官的劑量盡量減低。根據(jù)患者情況給予4～6次3D打印模板插植后裝放療，6 Gy/次，1次/周，中位等效生物劑量（equivalent dose in 2 Gy/f，EQD2）為40（24～48）Gy，具體操作過程參考袁香坤等[3]研究。

1.2.2 深部熱療 采用購自江蘇諾萬醫(yī)學(xué)設(shè)備有限公司的體外微波腫瘤熱療系統(tǒng)（型號：N-9 000）。患者仰臥位，使用圓形輻射探頭對腹部行體外輻射加熱，測溫線在體表測溫，計算機(jī)實(shí)時計算功率溫度，精確度為0.1℃，溫度設(shè)置為41.5～42.5℃，持續(xù)時間為40～60 min。在熱療期間，密切關(guān)注患者，保證其安全性。在3D打印模板插植后裝前后2 h行熱療，2次/周，2次熱療的間隔時間＞48 h。

1.2.3 化療 再程放療結(jié)束后2周，所有患者均給予以TP方案為主的化療方案，白蛋白紫杉醇（260 mg/m2）或多西他賽75 mg/m2聯(lián)合奈達(dá)鉑75 mg/m2。

1.2.4 近期療效評價 參考世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤RECIST 1.1療效評價標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（complete response，CR），部分緩解（partial response，PR），疾病進(jìn) 展（progressive disease，PD），疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）。以CR+PR計算ORR，以CR+PR+SD計算DCR。放療后3個月，兩組行MRI檢查，評價近期療效。

1.2.5 不良反應(yīng) 參照美國腫瘤放射治療協(xié)作組和歐洲腫瘤治療研究協(xié)作組（RTOG/EORTC）放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)，評價放療不良反應(yīng)，從輕到重依次為Ⅰ級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者資料

73例患者均行再程放療，再程放療與初次放療間隔中位時間為10.8（2.0～37.8）個月，其中29例為術(shù)后放療后復(fù)發(fā)、44例為根治性放療后復(fù)發(fā)。研究組中患者年齡為33～70歲，平均年齡為（53.8±9.8）歲；對照組中患者年齡為35～75歲，平均年齡為（54.3±9.5）歲。兩組在年齡、病理、KPS評分、分期、腫瘤直徑的特征見表1。

表1 兩組患者資料

2.2 兩組患者的近期療效

所有患者均順利完成臨床治療，治療結(jié)束后3個月，通過MRI檢查、婦科查體判定臨床療效。39例對照組中CR為 8例，PR為 14例，SD為11例；34例研究組中CR為18例，PR為10例，SD 為4例。研究組的ORR優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；研究組的DCR優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者的近期療效

2.3 治療過程圖示及療效評價

選擇1例患者展示其治療過程（圖1）及療效評價（圖2）。3D打印模板插植后裝放療聯(lián)合熱療結(jié)束3個月時療效評價為PR，繼續(xù)化療聯(lián)合熱療及口服中藥治療，1年后腫瘤完全消退，療效評價為CR。

圖1 3D打印模板插植后裝放療計劃

圖2 患者治療前后MRI對比

2.4 兩組患者治療的不良反應(yīng)

研究組中的腸道和尿道不良反應(yīng)更少，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023和P=0.003）。兩組在骨髓抑制（白細(xì)胞減少及貧血）發(fā)生率上的差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療的不良反應(yīng)

3 討論

放療后的盆腔組織因有不同程度的纖維化，使再程放療的敏感性降低，有盆腔放療史的復(fù)發(fā)性宮頸癌患者行單純放療療效不佳。Bockel等[4]對復(fù)發(fā)性宮頸癌再程放療的Meta分析顯示，2年的局部控制率為44.0%～71.4%、無進(jìn)展生存率為20.0%～42.9%、總生存率為52%～78%。對于較大的復(fù)發(fā)腫瘤，局部控制難度更大，該研究還發(fā)現(xiàn)再程放療的劑量及分割模式無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)腫瘤大小、兩次放療間隔時間、既往外照射劑量、正常組織耐受程度等因素選擇3～10 Gy/次不等的照射劑量，而EQD2＞40 Gy組相較于40 Gy以下劑量組的局部控制率更高[5]。本研究顯示，所有患者的兩次放療間隔中位時間為10.8（2～37.8）個月，過高的放療劑量必然加重?fù)p傷，根據(jù)每例患者的既往治療情況，給與3D打印模板插植后裝放療（EQD2）為40（24～48）Gy，在不增加靶區(qū)劑量的情況下，通過聯(lián)合深部熱療提高對復(fù)發(fā)性宮頸癌再程放療的有效率。

因腫瘤血管結(jié)構(gòu)粗糙紊亂、不規(guī)則擴(kuò)張扭曲，在熱療作用下，腫瘤組織散熱不良，溫度往往較鄰近組織高5℃～10℃。熱療產(chǎn)生的這種溫差可特異性殺傷腫瘤，并使正常組織不受損。熱療的療效已確定，熱療和放療存在互補(bǔ)作用，高熱可抑制腫瘤細(xì)胞放療后損傷修復(fù)，同時放療可使腫瘤細(xì)胞的耐熱性下降[6-7]。此外，在局部放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合熱療還有免疫調(diào)節(jié)作用，可促進(jìn)腫瘤消退，甚至能對遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶產(chǎn)生治療效應(yīng)（即遠(yuǎn)隔效應(yīng)）[7-8]。幾十年來，熱療聯(lián)合放療已廣泛應(yīng)用于臨床，且安全性和療效已被證實(shí)[9-11]。熱療在盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌的研究中尚不多見，夏春軍等[12]觀察了三維適形放療聯(lián)合熱療在18例盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的近期療效，總有效率達(dá)83.3%，無Ⅲ級以上的不良反應(yīng)。Lee等[9]對38例復(fù)發(fā)性宮頸癌患者隨訪發(fā)現(xiàn)，熱療聯(lián)合化療組總有效率（CR+PR+SD）明顯高于單獨(dú)行化療的患者，分別為72%和40%。本研究結(jié)果顯示，研究組的ORR為82.4%（28/34），DCR為94.1%（32/34），研究組的ORR優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.66，P=0.017）；研究組DCR優(yōu)于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.85，P=0.360），與夏春軍等[12]的研究結(jié)果相似。但Harima等[13]研究發(fā)現(xiàn)，同步放化療聯(lián)合熱療雖可提高局部晚期宮頸癌患者的早期CR，但不能改善患者的長期生存。該研究還發(fā)現(xiàn)放療聯(lián)合熱療僅是殺死了足夠多的腫瘤細(xì)胞建立了臨床CR，但不能殺滅所有腫瘤細(xì)胞，這將導(dǎo)致腫瘤的短期和長期局部控制率之間的不一致。本研究結(jié)果顯示，盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌患者如要獲得較好的長期生存，在3D打印插植后裝放療聯(lián)合深部熱療獲得腫瘤局部控制的前提下，需要繼續(xù)個體化全身治療，不限于化療、抗血管生成治療、免疫聯(lián)合靶向藥物治療等綜合手段。另外，患者的體質(zhì)、經(jīng)濟(jì)水平及良好的家庭支持也都與長期生存有關(guān)。本研究選擇的1例患者雖然3個月療效評價為PR，但在后續(xù)化療中聯(lián)合熱療及中藥口服治療，體質(zhì)和免疫力均有所提高，1年后腫瘤完全消退，直腸炎反應(yīng)也完全消失。本研究并未對兩組患者的長期生存進(jìn)行對比，擬在后續(xù)研究中進(jìn)一步分析論證。

再程放療時隨著放療劑量的增加，Ⅲ～Ⅳ級膀胱、直腸的放療不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之增加，聯(lián)合熱療是否會加重再程放療的損傷也是必須要關(guān)注的問題。本研究顯示，73例3D打印模板插植后裝放療的正常組織限量累積 EQD2 劑量為直腸＜100 Gy、小腸＜90 Gy、膀胱＜110 Gy，研究組中的腸道和尿道不良反應(yīng)更少，與對照組相比，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.023和P=0.003），這可能是因為微波熱療能降低炎癥組織和血液中繼發(fā)增高的組織胺、加壓素、緩激素肽等致炎介質(zhì)，最終減輕了炎癥反應(yīng)，提高了免疫功能[14-15]。

綜上所述，3D打印模板插植后裝放療聯(lián)合熱療提高了盆腔復(fù)發(fā)性宮頸癌患者的3個月腫瘤ORR，降低了腸道和尿道急性損傷發(fā)生率，有一定應(yīng)用前景。但因本文是回顧性分析，且僅對近期療效進(jìn)行了觀察，需要進(jìn)行更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)那罢靶噪S機(jī)對照研究來進(jìn)一步驗證。