馬潔 計曉文 王東莉 鄭波

靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、導管相關性血栓（catheter related thrombosis，CRT）等，是惡性腫瘤常見嚴重并發癥之一[1]。腫瘤相關VTE的總體發病率為0.1%～15.0%，VTE成為腫瘤患者發病和死亡的第二大原因[2]。與實體腫瘤患者類似，血液系統腫瘤患者血栓形成的風險也增加[3]。不同血液腫瘤類型VTE發病率不同，發病率排名前3位的血液腫瘤類型分別為急性白血病（acute leukemia，AL）、淋巴瘤（malignant lymphoma，ML）和多發性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）[4]。血液腫瘤患者在治療期間使用的化療藥物、免疫調節劑以及激素可能導致VTE發生風險增加。此外，治療過程中臥床、導管植入等可進一步促進VTE發生[5-8]。由于缺乏特異性生物標記物和風險評估模型，血液腫瘤患者相關VTE的預防和治療具有一定的挑戰性。因此，認識血液系統腫瘤患者發生VTE的危險因素，根據危險因素對患者進行風險評估及分層，采取預防策略、進行及時治療可減少患者死亡事件的發生。

本研究回顧性分析82例血液系統腫瘤合并VTE患者的臨床特點、危險因素、治療及生存情況。以增加臨床醫師對血液腫瘤中發生VTE高危患者的關注，提高對血液腫瘤患者合并VTE的認識，以減少VTE的發生。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2012年1月至2020年12月間寧夏醫科大學總醫院收治的血液系統腫瘤患者資料共2 039例，其中AL 1 078例，ML 218例，MM 459例，慢性白血病152例，骨髓增殖性腫瘤132例。入組標準：1）符合血液系統腫瘤的診斷標準，診斷標準參照2016年世界衛生組織（WHO）血液系統和淋巴組織腫瘤的分類標準臨床分型[9]，所有診斷均經細胞學或組織病理學證實；2）符合VTE的診斷標準，其中PE診斷標準參照2018版《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》[10]，DVT的診斷標準參照2017版《深靜脈血栓形成的診斷與治療指南》[11]。排除標準：年齡≤18歲；進行骨髓移植或嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T，CAR-T）治療；放棄治療或臨床資料不全者。經查閱患者病歷資料，82例血液系統腫瘤合并VTE患者為病例組，其中男性40例，女性42例，性別比為1∶1.05，年齡18～89歲，中位年齡52歲；急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）48例，急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）9例，ML 13例，MM 10例，慢性髓系白血病（chronic myeloid leukemia，CML）1例，骨髓增殖性腫瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）1例。選取與病例組患者同期診斷不伴有VTE的血液腫瘤患者100例為對照組，其中男性55例，女性45例，年齡18～77歲，中位年齡52.5歲；AML 52例， ALL 13例，ML 16例，MM 15例，慢性髓系白血病2例，骨髓增殖性腫瘤2例。對照組與病例組年齡、性別、病種的比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.2 方法

臨床資料及數據收集：收集患者姓名、性別、年齡、疾病診斷、手術史、臥床情況、基礎疾病、化療方案、抗凝治療情況、中心靜脈置管情況、血常規、凝血指標、血氣分析等。按照血栓情況分為：1）單純PE組；2）單純DVT組；3）PE合并DVT組；4）單純CRT組。

隨訪：所有患者從確診血液系統腫瘤合并VTE后開始隨訪至死亡或失訪。失訪患者15例，失訪率18.3%。通過電話進行隨訪，隨訪截至2020年12月。總生存期（overall survival，OS）定義為確診至死亡或隨訪結束的時間。

1.3 統計學分析

采用SPSS 26.0軟件進行統計學分析。計量資料正態分布采用±s表示，描述非正態分布采用M（QR）描述；計數資料表示用率及百分比。組間比較采用秩和檢驗。分類資料組間比較采用±s 檢驗。采用Logistic 回歸分析進行單因素分析，將單因素分析中存在顯著性差異的因素再進行 Logistic 多元回歸分析。生存分析采用Kaplan-Meier法，各組間生存率比較采用Log-rank檢驗。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 惡性血液腫瘤患者VTE的發生情況

82例惡性血液腫瘤合并VTE中急性白血病占比最高，其次為淋巴瘤（表1）。VTE多發生在確診后3個月內，占72%（59/82），其中34例發生在確診后第1個月內，占41%（34/82），見表2。血栓發生部位以置管相關性血栓多見，其次為肺栓塞（表3）。DVT發生部位以左下肢多見，占31%（8/26），發生單純CRT者以右上肢多見。

表2 血液腫瘤患者發生VTE時間

表3 血液腫瘤患者發生VTE類型

2.2 惡性血液腫瘤患者并發VTE的危險因素

病例組與對照組相比，化療、臥床＞7 d、感染、中心靜脈置管、既往手術史比較，差異具有統計學意義（P＜0.05，表4）。將具有統計學意義的單因素指標進行Logistic多因素分析，結果顯示臥床＞7 d、中心靜脈置管是惡性血液腫瘤患者并發VTE的獨立危險因素（P＜0.05，表5）。

表4 惡性血液腫瘤患者并發VTE的危險因素

表5 惡性血液腫瘤患者并發VTE的多因素分析

2.3 惡性血液腫瘤患者并發VTE抗凝情況

將82例初次診斷VTE的惡性血液腫瘤患者，依據治療情況分為抗凝組與未抗凝組。并發血栓后抗凝的病例數為53例（64.6%），未抗凝的病例數有29例（35.4%）。抗凝組中使用依諾肝素抗凝1例，華法林抗凝1例，新型口服抗凝藥利伐沙班抗凝1例，低分子肝素鈣聯合華法林抗凝2例，低分子肝素鈣抗凝48例。未抗凝組主要因患者當時血小板低出血風險大而未行抗凝治療。Kaplan-Meier生存分析顯示，惡性血液腫瘤合并VTE 患者平均生存期為33個月，中位生存期為 15個月，其中抗凝組中位生存時間28個月，未抗凝組中位生存時間7.5個月，Log-rank檢驗顯示二組間差異有統計學意義（P=0.015，圖1）。

圖1 抗凝組和未抗凝組患者的生存曲線

3 討論

VTE是除腫瘤本身因素外導致患者高死亡率的第二大原因，研究發現血液系統腫瘤患者發生VTE的風險與實體腫瘤相似甚至更高[12]。血液系統腫瘤患者發生VTE的機制主要為血液腫瘤細胞產生的促血栓因子，在腫瘤細胞死亡或凋亡發生時激活凝血系統導致凝血酶和纖維蛋白形成。血液腫瘤患者發生VTE的危險因素與實體腫瘤大致相似，可分為腫瘤本身、患者相關因素和治療相關因素。明確血液腫瘤患者發生VTE的高危因素，對臨床醫師早期預防血栓形成，減少血栓發生具有一定指導意義。

本研究中血液腫瘤患者并發VTE以AL占比最高為70%（57/82），其次為ML16%（13/82）和MM 12%（10/82），且以導管相關的右上肢深靜脈血栓形成占42%（34/82）最為常見，與以往報道相一致[12]。有研究報道[13]急性白血病總體的VTE發生率約2%，而本研究顯示，AL患者VTE的發生率約5.3%，這可能與研究對象選取有關。根據文獻報道，AL患者發生VTE的危險因素包括使用左旋門冬酰胺酶、高齡、基礎疾病、激素以及中心靜脈導管置入。ML患者由于其病理的異質性，不同類型ML患者VTE發生率差別較大，其中VTE發生率最高的是原發性中樞神經系統淋巴瘤和彌漫大B細胞淋巴瘤[14]。ML患者VTE的發生以診斷后的前2個月風險最高，可能與腫瘤負荷有關。ML患者發生VTE與疾病類型、發生部位、血紅蛋白、血肌酐和基于阿霉素或甲氨蝶呤的化療等因素相關[15]。而MM患者并發VTE主要與腫瘤所致的M蛋白異常增高、血液黏滯度增加以及影響纖溶系統的正常功能有關，以及治療過程中免疫調節劑（immunomodulatory drugs，IMIDs）和激素的使用有關[16]。研究顯示，IMIDs作為單一藥物治療時，血栓形成的風險較低，當IMIDs與高劑量地塞米松聯合使用時，血栓形成的發生率增加至11.5%～26.0%。

本研究通過單因素分析發現血液系統腫瘤并發VTE的危險因素有化療、臥床＞7 d、感染、中心靜脈置管、既往手術史。化療是血液腫瘤患者治療的主要手段，但化療藥物是血栓風險增加的重要因素，這些藥物可以影響凝血和纖溶系統，聯合用藥使血栓發生率進一步增加，這導致許多患者在化療過程中發生VTE[4，8]。本研究中72例患者在化療期間發生VTE，發生率達到87.8%。化療中主要使用藥物包含左旋門冬酰胺酶、糖皮質激素、全反式維甲酸、沙利度胺、免疫調節劑和造血生長因子等。糖皮質激素作為血液腫瘤患者化療過程中重要的治療藥物，可以提高血漿凝血酶原、血管性血友病因子和抗凝血酶水平，降低纖維蛋白原和纖溶酶原水平，從而增加血栓形成風險[17]。化療后骨髓抑制期間皮下注射促造血因子如粒細胞集落刺激因子、促紅細胞生成素等也是VTE發生的危險因素。肺部感染在化療后患者中發生率較高且反復發生，導致機體發生過度炎癥反應，釋放大量炎性物質，強化凝血功能。感染后革蘭氏陰性菌內毒素可誘導組織因子、腫瘤壞死因子和白細胞介素-1β的釋放，革蘭氏陽性菌可釋放細菌黏液多糖，直接激活凝血因子XII，從而影響血液凝血狀態。

多因素分析發現，臥床＞7 d和中心靜脈置管是血液腫瘤患者并發VTE的獨立危險因素。血液腫瘤患者由于化療后骨髓抑制導致血細胞減低，出血及感染風險增加，患者常需臥床，長期臥床狀態導致血流速度減慢，血液黏滯度增加，導致血栓發生風險增加。中心靜脈置管操作廣泛應用于血液腫瘤患者，是血液腫瘤患者并發VTE的另一個獨立危險因素。CRT是中心靜脈置管的一種嚴重并發癥，被定義為放置導管和（或）相鄰靜脈的血栓形成[18]。其發生機制與血管損傷、靜脈阻塞和血管表面異物有關，其中血管損傷起著重要作用，與置管過程中靜脈內皮細胞機械損傷或藥物刺激血管壁相關，減少導管穿刺次數降低血管靜脈壁損傷也可以有效預防血栓發生。本研究中，82例患者中留置靜脈導管共62例，發生CRT共38例，占留置導管患者總數的61.3%，臨床表現以肢體置管處腫脹或疼痛為主，麻木感較少見。既往大量隨機對照試驗均未證實藥物在CRT預防中的臨床價值，因此目前國際上大多數指南均不推薦以單純預防CRT為目的預防性使用抗凝藥物或者溶栓藥物[17，19]。

由于血液腫瘤患者血小板低，出血風險顯著增加。因此，血液腫瘤患者合并VTE的抗凝治療具有風險。低分子肝素抗凝治療在實體腫瘤相關VTE治療中被證實有效，根據實體腫瘤合并VTE治療經驗，推薦惡性血液腫瘤合并VTE治療應該單用低分子肝素至少6個月[20]。直接口服抗凝劑（direct oral anticoagulants，DOACs）治療血液腫瘤合并VTE患者是一種安全、有效的抗凝治療方法。在一項回顧性研究中[21]，納入78例診斷血液腫瘤且血小板計數≤50×109/L發生VTE的患者，比較100 d內發生VTE復發的時間或合并出血的情況，研究結果表明，血液腫瘤患者嚴重血小板減少期間暫時停止抗凝治療可能會減少不良事件。本研究中，血液腫瘤患者發生VTE后64.6%的患者進行了抗凝治療，生存分析顯示，抗凝組的中位生存時間＞未抗凝組（28個月 vs. 7.5個月）。因此，對發生VTE后無抗凝禁忌證的患者進行抗凝治療，可以降低血液腫瘤合并VTE患者的死亡率。

血液系統腫瘤患者VTE發生率高，需要相應的風險評估模型用于預測患者發生VTE的風險，繼而指導抗凝治療。目前常用的VTE風險評估模型包括Padua、Caprini、Khorana等[22]，但上述預測模型對血液腫瘤相關VTE預測價值欠佳，不利于指導抗凝治療[23]。大型前瞻性的腫瘤相關VTE影響因素的研究常將血液腫瘤排除在外，或由于臨床試驗中樣本量小而代表性不足，應該開展更多大樣本、前瞻性的臨床研究，以明確血液腫瘤患者相關VTE發生機制，進一步細化血液腫瘤患者發生VTE的風險，以便于對血液腫瘤相關VTE的防治進行更好地指導。

血液系統腫瘤合并VTE與多種影響因素相關，有較高的死亡率，尚缺乏敏感的預測指標，必要的抗凝治療可提高患者中位生存時間。臥床和留置導管為血液系統腫瘤合并VTE的獨立危險因素，故對血液系統腫瘤住院患者進行VTE危險因素評估、風險分層，加強對血液系統腫瘤合并VTE患者的管理，個體化抗凝治療可提高患者的生存率改善VTE預后。