氟蟲酰胺中間體3-碘鄰苯二甲酸酐的合成

馮美麗，姚宇澤，安晶晶

(南京科技職業學院 環境工程學院，江蘇 南京 210044)

0 引言

植物病害蟲對殺蟲劑產生抗性的問題，常常是一個困擾人們的潛在問題，這也是為什么農藥科研工作者一直尋求開發具有特殊作用機制的殺蟲劑的最重要原因之一。多年來農藥科研工作者都在為發現特殊作用機制的殺蟲劑而努力。其中由日本農藥株式社(Nihon Nohyaku)研發的氟蟲酰胺就是一種擁有特殊作用機制，化學結構新穎的新型殺蟲劑。氟蟲酰胺是屬于鄰苯二甲胺類殺蟲劑，其化學結構式如圖1所示[1-3]。氟蟲酰胺為魚尼丁受體激活劑，由于其特殊的作用機制，不僅與傳統的殺蟲劑無交互作用，而且對哺乳動物安全[4-7]。氟蟲酰胺由日本農藥株式社和拜爾公司共同開發，2008年上市[8]。

圖1 氟蟲酰的化學結構式

圖2為氟蟲酰胺的主要合成路線，由圖2可以看出，氟蟲酰胺是由3-碘鄰苯二甲酸酐(6)、2-甲基-1-甲硫基-2-丙胺(7)、4-七氟異丙基鄰甲苯胺(10)這三個重要的中間體合成的。這3個中間體決定了該條路線合成的難易程度，所以很有必要對這3個中間體的合成方法進行研究。

圖2 氟蟲酰胺的合成路線

目前國內外對3-碘鄰苯二甲酸酐(6)的合成方法報道較少，已報道的主要合成方法為：以2,3-二甲基碘苯為原料，用高錳酸鉀氧化生成3-碘鄰苯二甲酸[8]，在用乙酸酐進行分子內脫水得到目標產物[9]，而原料2,3-二甲基碘苯需要通過2,3-二甲基硝基苯經過還原[10]、碘代這兩步才能得到[11]，具體合成路線如圖3所示。在該條路線中，從2,3-二甲基碘苯合成3-碘鄰苯二甲酸，收率很低并且很不穩定，最高一次的收率僅為6%，且反應時間長達4天。因此重新設計合成路線，選用更廉價易得的鄰苯二甲酸酐為原料，經過硝化[12]、還原、碘代，最后脫水得到目標化合物。

圖3 3-碘鄰苯二甲酸酐的合成路線一

本合成路線第一步硝化反應，由于取代基定位效應的影響，會生成3-硝基鄰苯二甲酸(3)和4-硝基鄰苯二甲酸(3)這兩種同分異構體，造成收率不高，僅為26.6%，但是由于起始原料易得、價格低，且后處理工藝簡單，與路線一相比，避免了從甲基氧化成羧基，相對而言收率有所提高，而且反應時間大大縮短，因此路線一是更適合產業化的路線，具體合成路線如圖4所示。

圖4 3-碘鄰苯二甲酸酐(6)的合成路線二

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

1.1.1 儀器

有機合成標準磨口儀器，天津玻璃儀器廠；JJ-1型定時電動攪拌器，江蘇金壇中大儀器廠；JL-500系列電熱器，江蘇蘆溝電熱器廠；SHB-Ⅲ循環水式多用真空泵，鄭州長城科工貿有限公司；RE-85C型旋轉蒸發儀，上海青浦滬西儀器廠；X-4型顯微熔點測定儀，江蘇金壇中大儀器廠；Agilent1260型液相色譜儀(美國，安捷倫科技有限公司)；Waters2695型液相色譜-質譜聯用儀(美國，沃特世科技(上海)有限公司)；AV-500核磁共振儀，瑞士Bruker公司。

1.1.2 試劑

發煙硝酸(AR)，南京化學試劑廠；鄰苯二甲酸酐(AR)，上海試劑三廠；還原鐵粉(AR)，上海試劑三廠；碘化鉀(AR)，上海凌峰化學試劑有限公司；鹽酸(CP)南京化學試劑廠；亞硝酸鈉(AR)，南京化學試劑廠；鄰甲苯胺(AR)，上海凌峰化學試劑有限公司；氫氧化鈉(AR)，南京化學試劑廠；乙酸酐(AR)，上海凌峰化學試劑有限公司；濃硫酸(CP)南京化學試劑廠。

1.2 合成方法

1.2.1 3-硝基鄰苯二甲酸(3)

在500 mL 四口瓶中加入濃硫酸65 mL(1.26 mol)和鄰苯二甲酸酐(2)50 g (0.338 mol)，緩慢加熱到80%使鄰苯二甲酸完全溶解后開始緩慢滴加25 mL (0.678 mol)的發煙硝酸，滴畢，在120 ℃繼續攪拌反應2 h。反應液冷卻后傾入300 mL水中，濾出析出的固體，用水重結晶，干燥后得白色晶體19 g，熔點211～215 ℃(文獻報道值215～218.4 ℃[11])，收率為26.6 %。

HPLC定性含量為98.54%，分析條件為：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速1 ml/s，λ=254 nm檢測。

1H NMR (300 MHz, D2O) δ 7.67 (t, J=8.1 Hz, 1H,5-ArH), 8.26 (d, J=7.9 H, 1H, 6-ArH), 8.33 (d, J=8.3 H,1H, 4-ArH)。

1.2.2 3-氨基鄰苯二甲酸(4)

在250 mL四口燒瓶中加入80 mL水，2 mL濃鹽酸，再加入10.6 g(0.19 mol)的鐵粉，加熱至55～60 ℃進行鐵粉的預濁，加熱40 min；預濁完畢后在80 ℃下分批加入10 g(0.047 4 mol)的3-硝基鄰苯二甲酸(3)，加畢，在回流溫度下反應3 h。反應液用30%(wt)的NaOH溶液將pH值調至9～10，過濾，濾液用鹽酸將pH值調至3左右，過濾得到6.2 g淡黃色固體，收率為73%。

HPLC分析測得定性含量99.35%，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度-甲醇+磷酸水=20+80，流速1 mL/s，λ=254 nm檢測。

1.2.3 3-碘鄰苯二甲酸(5)

將碾細的3.7 g(0.02 mol)的3-氨基鄰苯二甲酸(4)加入至25%的硫酸(4.4 mL，0.08 mol)溶液中，在90℃下攪拌至形成均一相，再在0 ℃下緩慢滴加1.53 g(0.022 mol)的30%(質量分數)的NaNO2溶液，滴畢后在再0 ℃下攪拌15 min，加入尿素后再攪拌15 min。在2 ℃下一次性加入5 g (0.03 mol) 63%(質量分數)的KI溶液，然后在1 h內升溫至25 ℃，再在2 h內升溫至75 ℃，在75 ℃下攪拌30 min，加入2 g保險粉后將溫度降至室溫，過濾得到的固體用冰水洗滌兩次，干燥稱重得3.4 g，熔點為200～204 ℃(文獻報道值205 ℃[10])，收率為68%。

HPLC分析測得定性含量97.83%，分析條件為：Waters Xbridge C18，梯度乙腈+磷酸水=20+80，流速1 mL/s，λ=224 nm檢測。

1.2.4 3-碘鄰苯二甲酸酐(6)

將10 g (0.034 mol)的3-碘鄰苯二甲酸(5)與7 g(0.068 mol)的乙酸酐加入至100 mL的單口燒瓶內，加熱至3-碘鄰苯二甲酸(5)全溶后再加熱10 min，將反應液倒入表面皿中冷卻，將固體碾碎后過濾，濾餅用15 mL的乙醚一起碾磨后再過濾，再同樣處理一次，烘干得7.7 g的棕灰色固體，將此棕灰色固體用乙酸重結晶，干燥稱重得微黃色針狀固體6 g，測熔點為152～155 ℃(文獻值：159～160 ℃[13])，收率為64%。

HPLC定性含量為98.54%，分析條件為：Waters Xbridge C18，乙腈+水=60+40，流速1 mL/s，λ=224 nm檢測。

2 結構表征與討論

2.1 3-硝基鄰苯二甲酸(3)

在低場8.34×10-6～8.31×10-6處的雙重峰歸屬為a位上的H，在8.28×10-6～8.26×10-6處的雙重峰歸屬為C位上的H，在7.70×10-6～7.65×10-6處的三重峰歸屬為b位甲基上的H，如表1所示。

2.2 3-碘鄰苯二甲酸(5)

3-碘鄰苯二甲酸的理論分子量是292.03 g/mol，質譜圖中的[M-H]+為291.12。

2.3 3-碘鄰苯二甲酸酐(6)

3-碘鄰苯二甲酸的理論分子量是274.01 g/mol，質譜圖中的[M+H]+m/z為275.01，如表1所示。

表1 3-硝基鄰苯二甲酸的1H-NMR

3 結果討論

3.1 合成化合物3后處理方式的影響

化合物2進行硝化反應時，由于兩個羧基不同定位效應的影響，生成兩種最終產物，分別是3-硝基鄰苯二甲酸(3)和4-硝基鄰苯二甲酸(3’)這兩種同分異構體(如圖5所示)。

圖5 鄰苯二甲酸酐的硝化路線

利用不同的水溶性來分離這兩種同分異構體。化合物3上的-NO2接在了-COOH鄰位，因此-NO2上的O可與-COOH上的氫形成分子內氫鍵；而化合物3’上的-NO2接在了-COOH間位，因此-NO2上的O原子無法與-COOH上的氫形成分子內氫鍵，所以，造成了這兩種同分異構體具有不同的水溶性，化合物3 難溶于冷水，而化合物3’易溶于冷水。綜上所述，采用水重結晶的方法將這兩個化合物分離，得到純品化合物3。

3.2 合成化合物4后處理方式的影響

化合物3還原生成化合物4，用的還原試劑是鐵粉，會產生大量的鐵泥，后處理需要首先用氫氧化鈉將溶液的pH值調至9～10，變成羧酸鈉鹽，以增加產品的水溶性，然后再過濾。過濾后得到的濾液需要用鹽酸將pH值調至3左右進行酸化，將鈉鹽變成化合物4。在酸化的過程中不宜將pH值調至過低，否則會形成鹽酸銨鹽。此外，過濾時需用大量的熱水洗滌濾餅，濾液過多會造成酸化后化合物4不易從溶液中析出，產率降低，因此，過濾后需要去除濾液中的部分水分再酸化，有助于產率的提高。

4 結語

文章詳細介紹了合成氟蟲酰胺的一個中間體—3-碘鄰苯二甲酸酐的合成路線：以鄰苯二甲酸酐為初始原料，經過硝化、還原、碘代和脫水一系列反應，得到目標化合物。中間體及產物經熔點、1H-NMR和質譜確認結構正確，為合成鄰苯二甲酰胺過程中的重要中間體3-碘鄰苯二甲酸酐，提供了一條可采用的合成路線。