淋巴細胞亞群與系統性紅斑狼瘡患者發生感染的相關性

盧 慧，錢 龍

（安徽醫科大學第二附屬醫院風濕免疫科，安徽 合肥 230601）

系統性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）患者由于體內免疫系統缺陷，易發生感染。糖皮質激素、免疫抑制劑是目前SLE 的主要治療手段，可以殺傷或抑制免疫活性細胞，尤其是淋巴細胞，在控制病情的同時也降低了患者的免疫防御功能，進而增加了感染的風險。據以往資料統計顯示[1，2]，感染是SLE 患者死亡的主要原因之一。在控制疾病活動的同時避免嚴重感染的發生，是目前臨床治療的難點。本研究對安徽醫科大學第二附屬醫院2015 年6月-2021 年1 月收治的193 例SLE 患者臨床資料進行回顧性分析，通過總結SLE 患者的感染情況，分析其感染與外周淋巴細胞亞群的關系，旨在為臨床早期判斷感染風險并加強干預，從而降低狼瘡患者的死亡率提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集安徽醫科大學第二附屬醫院2015 年6 月-2021 年1 月收治的193 例SLE 患者（共住院434 例次），所有SLE 患者均符合1997 年美國風濕病學會SLE 診斷標準，根據SLE 疾病活動指數（SLEDAI）評價SLE 疾病嚴重程度。納入標準：SLE 患者無論性別、疾病持續時間和嚴重程度、治療經驗以及是否存在感染。排除標準：①伴有惡性疾病的SLE 患者；②感染HIV 的SLE 患者；③有其他自身免疫性疾病史的SLE 患者；④妊娠期。感染判定標準：通過詢問病史、體格檢查和相關輔助檢查明確是否合并感染。若患者連續3 d 出現非疾病活動性所致的發熱且抗感染治療有效者，或存在相應感染臨床癥狀、體征以及相關輔助檢查結果，或血、尿及痰等標本培養出病原微生物的患者均視為感染，感染者記錄感染部位、病原體類型。將納入的研究對象按上述標準分為感染組150 例次和非感染組283 例次。

1.2 方法 收集患者臨床資料，包括年齡、性別、狼瘡活動度評分、T 細胞亞群、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、補體C4、中性粒細胞絕對值、淋巴細胞絕對值、CRP 水平，感染組記錄感染部位、病原體類型。

1.3 統計學方法 應用SPSS 26.0 處理數據，計數資料用（n）表示，采用χ2檢驗，計量資料以[M（P25，P75）]表示，若符合正態分布采用獨立樣本t檢驗，不符合正態分布采用曼-惠特尼秩和檢驗。多元Logistic 回歸分析感染危險因素，P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 在收集的193 例SLE 患者（共住院434 例次）中，共101 例患者人發生150 次感染。兩組性別、初診/復診、SLE 病程持續時間、SLEDAL 評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；感染組年齡高于非感染組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。感染組患者主要感染部位依次為肺部52 例次（34.70%）、上呼吸道38 例次（25.30%）、泌尿系35 例次（23.30%）、皮膚軟組織20 例次（13.30%）、血液10 例次（6.70%）、胃腸道5 例次（3.30%）、生殖道4 例次（2.70%），以及腹腔、脊髓、蝶竇感染各1 例次（0.70%）。其中，有17 例次（11.30%）為多部位感染。感染的病原菌主要有革蘭陽性球菌38 例次（25.30%）、革蘭氏陰性桿菌35 例次（23.30%），革蘭氏陰性桿菌主要有大腸埃希菌21 例次（14.00%）、肺炎克雷伯菌2 例次（1.30%）、陰溝腸桿菌2 例次（1.30%）等，也可見革蘭陽性球菌與革蘭氏陰性桿菌混合感染、真菌、細菌與真菌混合感染、病毒、支原體及寄生蟲感染。

表1 兩組一般情況比較[n，M（P25，P75）]

2.2 兩組淋巴細胞亞群的比較 感染組CD4+T 細胞、CD8+T 細胞、總T 細胞、B 淋巴細胞水平低于非感染組（P＜0.05）；兩組CD4+/CD8+比值、NK 細胞水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組淋巴細胞亞群比較[M（P25，P75）]

2.3 兩組補體C3、C4、IgG 水平比較 兩組補體C3、C4、IgG 水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 兩組補體C3、C4、IgG 水平比較[M（P25，P75）]

2.4 兩組淋巴細胞、中性粒細胞、CRP 水平比較 感染組淋巴細胞水平低于非感染組，中性粒細胞、CRP 水平高于非感染組（P＜0.05），見表4。

表4 兩組淋巴細胞、中性粒細胞、CRP 水平比較[M（P25，P75）]

2.5 SLE 發生感染的危險因素分析 多因素分析得出，CD4+T 細胞絕對值、CD8+T 細胞絕對值水平的減少是狼瘡發生感染的危險因素，見表5。

表5 SLE 發生感染的多因素危險因素分析

3 討論

SLE 患者機體免疫紊亂的特征是T 淋巴細胞功能失調，不能抑制CD4+T 細胞，導致B 淋巴細胞多克隆活化，激活補體產生大量的自身抗體，形成免疫復合物沉積于組織和器官中，進而引起多組織、多器官免疫炎性損傷[3]，也可通過直接的神經元損傷、腦血管損傷影響中樞神經系統[4]。由于疾病自身的病理生理機制和激素、免疫抑制劑的廣泛應用，對SLE 患者免疫系統內的巨噬細胞和多核細胞的趨化功能和吞噬功能造成一定的抑制，降低患者免疫系統功能，使得T 細胞介導細胞毒素作用減弱，從而增加了感染的風險[5]。有研究表明[6，7]，高齡、SLEDAI評分高、狼瘡涉及臟器增加（或心血管系統、血液系統受累）、激素用量（≥50 mg）、使用免疫抑制劑，為SLE 發生細菌感染的獨立危險因素。感染成為近些年導致SLE 患者死亡的主要原因[8]。病程長、年老體弱的SLE 患者更易發生感染[9]。

根據以往的研究認為，外周血CD4+T 淋巴細胞、CD4+/CD8+比值在SLE 病情活動時也出現下降，但在SLE 合并感染患者中下降更顯著[10]，CD4+T 淋巴細胞在淋巴細胞減少的情況下對自身免疫反應的產生起著關鍵作用[11]。CD4+輔助性T 細胞通過細胞因子的分泌來控制或改變免疫反應[12]。輔助T 細胞（Th）通常為表達CD4+的T 細胞，包括Th1、Th2、Th17 等，共同調節機體的免疫應答反應[13，14]。有研究表明狼瘡活動期外周T 淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+的表達水平低于非活動期[15]。Wu L 等[16]的一項研究表明，SLE 感染患者的CD4+T 細胞數量、CD4+/CD8+比值、IgG 水平均低于未感染的SLE 患者。本研究中SLE 感染患者的CD4+T 細胞絕對值、CD8+T 細胞絕對值以及總T 細胞絕對值水平均低于SLE 非感染患者。但SLE 感染患者的CD4+/CD8+比值、NK 細胞水平與非感染患者無明顯差異，這與Wu L 等[16]研究成果不同。研究發現[17]，SLE 合并肺部感染組CD4+T 細胞減少，CD8+細胞增加，CD4+/CD8+比值明顯下降。譚雨亭等[18]的研究認為，較低的T 淋巴細胞計數是SLE 患者發生巨細胞病毒感染的危險因素。具體仍有待于更多的研究證實。

補體C3 和補體C4 在血清中的含量高于其他補體分子，二者在完成補體系統的多種功能中具有十分重要的作用。有研究發現，低水平的補體C3 是SLE 患者嚴重感染發展的獨立危險因素[19]，SLE 疾病活動和感染時補體C3、C4 水平呈低表達，補體C3、C4 水平變化對SLE 病情活動和感染具有重要反映價值[20]。免疫球蛋白是清除機體壞死細胞，維持人體正常代謝與血液循環的重要因子，已有研究證實其與SLE 發病有關[21]。而本研究結果顯示感染組患者的補體C3、C4，IgG 水平與非感染患者差異很小，與上述研究結果并不一致。目前有學者認為[22]，監測免疫球蛋白水平可以評估狼瘡腎炎的疾病活動度。此外，SLE 感染患者的B 淋巴細胞和總的淋巴細胞絕對值也低于SLE 非感染患者。Ng WL 等[23]研究認為，淋巴細胞減少是SLE 早期患者主要感染的重要危險因素。出現淋巴細胞減少的SLE 患者應密切監測感染并發癥的發生。另有研究表明[24,25]，淋巴細胞減少是SLE 患者侵襲性真菌感染的危險因素，還有學者將B 細胞淋巴細胞減少納入預測狼瘡患者感染的指標中。SLE 淋巴減少的發病機制尚不清楚，可能與RNA 結合蛋白絲氨酸富含精氨酸剪接因子1（SRSF 1）表達降低有關[26]。本研究發現SLE感染患者的中性粒細胞、CRP 高于SLE 非感染患者。CRP 水平增高提示體內可能存在較為強烈的炎癥反應，故可用于感染性疾病和自身免疫性疾病的診斷和嚴重程度的評估[27]。單純SLE 患者血清CRP水平多正常或輕度升高，血清CRP 與狼瘡疾病活動度無關。然而，SLE 合并感染時其血清CRP 水平則可以顯著升高，故CRP 可以作為臨床鑒別狼瘡活動抑或感染的指標之一[28]。還有研究證明發生嚴重感染的SLE 患者的CRP 水平顯著增高，但CRP 水平與狼瘡活動的相關性并不明顯[29]。

綜上所述，SLE 患者的CD4+T 細胞絕對值、CD8+T 細胞絕對值、總T 細胞絕對值水平在發生感染時下降顯著，中性粒細胞、CRP 水平則明顯升高，尤其當CD4+T 細胞絕對值、CD8+T 細胞絕對值水平減少時，應考慮其感染的風險。