Wernicke腦病的罕見臨床表現(附1例報告)

高 煜， 王向波， 高 雪， 朱世強

Wernicke腦病(Wernicke encephalopathy，WE)是硫胺素(thiamine)，即維生素B1缺乏引起的急性代謝性腦病。WE以精神意識障礙、眼肌麻痹和共濟失調“三聯征”為典型臨床表現，但臨床上“三聯征”均出現的患者僅占16%，多數患者只表現其中一種或兩種，19%的患者不具備其中的任何癥狀[1]，而以罕見不典型癥狀為主要表現，尤其在非酒精性WE的病程早期階段[2]。這表明對WE的罕見臨床表現認識不足，僅根據經典癥狀判斷，很容易造成誤診、漏診，而診斷和治療延誤會導致不可逆的神經功能障礙，甚至死亡?，F報道我院收治的1例腹部手術后出現的WE，患者除了典型“三聯征”外，還出現視力下降、視網膜出血、聽力下降、癲癇發作。并結合文獻對WE罕見臨床表現進行總結分析，以期為臨床醫師認識和診斷WE提供幫助。

1 臨床資料

1.1 病例報告 患者，女，25歲，主因“視力下降15 d，行走不穩13 d，肢體抽搐、聽力下降12 d”，于2020年8月27日入院。患者于2020年7月初出現腹痛，進食后頻繁嘔吐，外院普外科就診，診斷為“急性胰腺炎，膽總管結石，膽囊結石伴膽囊炎”，8月9日行“腹腔鏡膽囊切除+膽總管切開膽道鏡取石+T管引流術”。7月初至手術后未正常經口進食，僅給予靜脈營養支持。8月12日患者出現雙眼視力下降，對面看不清他人面容，僅能分辨物體輪廓。8月14日出現站立時身體搖晃，走路不穩，易摔倒，伴視幻覺，自訴看見小鳥從眼前飛過，病床上有蛇。行頭部MRI：雙側丘腦內側、中腦導水管周圍灰質對稱性異常信號，T1WI低信號，T2WI、Flair高信號(見圖1A～D)。8月15日突發意識喪失，呼之不應，雙眼向上凝視，四肢僵直、抽搐，持續2 min后抽搐停止，約4 h后意識恢復，出現表情淡漠、反應遲鈍，近期記憶力減退，雙眼視力進一步下降，眼前30 cm數指不能，并出現雙耳聽力下降，對面聽不清他人講話，在有環境噪音時尤其明顯，無耳鳴。給予維生素B1、甲鈷胺治療，患者聽力下降迅速緩解至正常，未再發作抽搐，其余癥狀無改善。8月27日以“代謝性腦病”收入我科治療?；颊呒韧w健，無飲酒嗜好。體格檢查：神志清楚，語言正常，近期記憶力減退，定向力、計算力正常，MMSE評分26分，左眼視力0.04，右眼視力0.1，左眼眼球運動正常，右眼外展受限，復視，雙眼垂直眼震(+)，雙側瞳孔直徑3 mm，對光反射存在，鼻唇溝對稱，粗測聽力正常，Webert實驗居中，氣導>骨導，懸雍垂居中，軟腭上臺有力，伸舌居中，頸軟，四肢肌張力正常，肌力Ⅴ級，腱反射正常，雙側Babinski征(-)，深淺感覺正常，指鼻試驗穩準，跟膝脛試驗不穩，閉目難立征(+)，走直線不能。行腰椎穿刺術，腦脊液初壓、常規、生化正常范圍。頭部MRI增強：雙側丘腦內側、中腦導水管周圍灰質病灶未見強化。腦電圖：廣泛慢波。眼底照相：雙眼視乳頭邊界清，色淡紅，血管走行無迂曲，視網膜可見散在類圓形片狀出血，右眼視網膜水腫，下方視網膜可見大范圍滲血灶，黃斑中心凹反光未見(見圖2)。視覺誘發電位：雙側P100分化不良，右側潛伏期延長。聽覺誘發電位：未見異常。診斷為WE。給予補充維生素B1 200 mg/次，3 次/d，恢復經口進食。治療3 w后，復視、眼震消失，雙眼視力恢復至0.4，近期記憶力恢復正常，MMSE評分30分，行走不穩較前部分改善，走路仍需攙扶，治療1 m復查頭部MRI異常信號明顯消退(見圖1 E～H)，好轉出院。出院后3 m門診隨訪，患者可獨立行走，步態正常。

圖1 患者頭部MRI示雙側丘腦內側、中腦導水管周圍灰質T2WI、Flair高信號(A～D)；補充維生素B1治療1 m后復查頭部MRI示病灶消失(E～H)

圖2 患者眼底照相示雙眼視乳頭邊界清，色淡紅，血管走行無迂曲，視網膜可見散在類圓形片狀出血(A、B)，右眼視網膜水腫，下方視網膜可見大范圍滲血灶(A)，黃斑中心凹反光未見

1.2 文獻檢索結果 以“WE”和“臨床表現”為關鍵詞檢索中國知網、萬方數據庫、PubMed數據庫，收集WE病例報告和病例隊列研究的相關文獻。文獻報道的WE罕見臨床表現包括：(1)罕見神經系統表現：視力下降、視乳頭水腫、視網膜出血、瞳孔不等大、光反射遲鈍、光-近反射分離、聽力下降、癲癇發作、遲緩性四肢或雙下肢癱瘓、構音障礙、吞咽困難、舞蹈癥、撲動性震顫、感覺異常；(2)非神經系統特異性表現：低體溫、高熱、低血壓、心動過速、心動過緩、胃腸道反應、頑固性低鈉血癥。在缺乏大樣本前瞻性研究的情況下，無法確定上述臨床表現的確切發生頻率，只有少數的隊列研究中記錄了部分罕見癥狀的發生率(見表1)。

表1 WE的罕見臨床表現

2 討 論

WE的病因是慢性酒精中毒，妊娠導致持續性嘔吐，消化道手術后營養不良，腫瘤等惡性消耗性疾病，克羅恩病，重度燒傷等。上述病因導致硫胺素持續攝入過少或吸收障礙是WE發病的根本原因。因消化道疾病及手術治療而禁食近1 m導致本文病例硫胺素攝入不足。硫胺素是機體代謝不可缺少的水溶性維生素，以焦磷酸硫胺素的形式作為丙酮酸脫氫酶復合體、α-酮戊二酸脫氫酶復合體和轉酮醇酶的輔酶，參與細胞的三羧酸循環和磷酸戊糖代謝途徑。硫胺素缺乏會導致腦細胞能量代謝障礙、局部乳酸中毒、氧化損傷、谷氨酸受體介導的興奮性毒性損傷、血腦屏障破壞、以及核糖和部分神經遞質合成障礙，從而出現一系列臨床表現。復雜的多基因依賴性硫胺素轉運系統可能是導致臨床異質性的原因[3]。

WE經典臨床“三聯征”是精神意識障礙、眼肌麻痹和共濟失調。精神意識障礙常見表現有定向力障礙、淡漠、注意力不集中、反應遲鈍、記憶力減退、幻覺、嗜睡，是丘腦核團、乳頭體、腦干網狀激活系統受累所致。眼部癥狀常見水平或垂直眼震、眼外肌麻痹、復視、眼瞼下垂、側向凝視麻痹，原因是病變累及腦干的動眼神經核、展神經核、前庭神經核及中腦上端的眼動中樞。共濟失調表現為步態、姿勢異常，站立行走困難，肢體共濟失調少見，是小腦蚓部和前庭功能障礙導致。本文病例典型“三聯征”并存，這在非酒精性WE中相對少見，更為特殊的是該病例病程中出現視力下降、視網膜出血、聽力下降、癲癇發作，均是WE罕見的臨床表現。

WE相關視力下降是傳入性視覺通路受累的結果，可以表現為突發失明，無光感，也可從視物模糊開始，數天內逐步進展加重，雙眼受累，不伴球后疼痛。如同本文病例，極少數情況下視力下降是WE的首發癥狀[4]。對WE出現視力下降的病例進行分析，推測視力下降有兩種機制：(1)部分病例視力下降可以用眼底病變解釋，此類患者可伴有瞳孔散大，對光反射減弱，眼底檢查發現視乳頭水腫，視網膜出血，視乳頭周圍神經纖維層增厚和毛細血管擴張、滲出[4～9]。視網膜出血更多見于視乳頭周圍區域，并且與顱內乳頭體出血有相似的病理特征[9]。本文病例屬于這種情況。在Victor等[10]的研究中WE視網膜出血發生率僅2%，視乳頭水腫發生率為4%。有學者認為眼底病變是視網膜節細胞和毛細血管線粒體功能損傷，視神經細胞或有髓結構破壞所致。如不及時補充維生素B1最終會出現視乳頭萎縮。建議將眼底鏡檢查作為有硫胺素缺乏高危因素患者的常規檢查，以便及早發現眼內變化。(2)另一部分病例雙眼全視野視力下降，但瞳孔對光反射靈敏，眼底未見異常，頭部MRI提示視交叉后視覺通路病變，故認為視覺傳入通路顱內段，如視束、丘腦外側膝狀體、枕葉視覺皮質等部位受累及代謝異常也是視力下降的原因[11,12]。此外，WE相關眼征中瞳孔不等大、光反射遲鈍、光-近反射分離[13]是罕見的傳出性視覺系統障礙，推測是瞳孔對光反中樞頂蓋前區受累的結果，發生率遠低于眼外肌麻痹等其他傳出系統障礙。

WE伴聽力損害僅見于數量有限的個案報道，尚不清楚其發生率。非酒精性WE發生雙側感音性耳聾的機率較酒精性WE高，尤其是年輕女性似乎對聽力損害有潛在的易感性[14]，這可能與非酒精性WE硫胺素消耗的相對較快有關，也可能存在與年齡性別相關的機制。WE出現感音性耳聾主要是輕-中度的聽閾升高[15,16]，常雙側受累，傳入性聽覺通路受累是其發生機制。來自內耳的聽覺信號經聽神經、蝸神經核，傳入下丘、丘腦內側膝狀體，投射至聽覺皮質。WE患者雙側對稱性下丘、丘腦等部位受累，影響了中樞聽覺傳入通路的信號傳導，導致感音性聽力下降[15，16～18]，伴有聽力損害的患者MRI常見下丘、丘腦內側等部位受累。Nguyen等[19]報道的病例除聽力下降外還伴有回聲，可能與下丘介導對側回聲抑制和聲音定位有關。此類患者行腦干聽覺誘發電位出現Ⅰ～Ⅲ、Ⅰ～Ⅳ波間期延長[15,16]，而Ⅰ～Ⅱ的波間期無明顯改變，支持WE相關聽力損害是中樞聽覺通路受累的結果。腦干聽覺誘發電位的波形改變是硫胺素缺乏的敏感信號，對波間期延長的觀察有助于WE 的早期診斷和療效觀察。

WE癲癇發作發生率為0～3.1%[20]，在非酒精性WE中癲癇發作更為罕見，但可以是首發癥狀[21]。合并癲癇發作的患者發病年齡較輕，發作類型以全面強直陣攣發作為主，也可表現為部分性發作，可出現癲癇持續狀態[22]。其發病機制可能與硫胺素缺乏導致大腦皮質代謝異常，谷氨酸介導的興奮性毒性、氧化應激等因素相關[21]。腦電圖可表現為廣泛慢波及癇樣放電，約半數伴癲癇發作的患者除WE典型區域病變外還合并對稱或不對稱帶狀或彌漫的皮質病變[22]，額葉最常受累，其次是顳枕葉。

只有極少數病例報告急性多發性周圍神經病變與WE相關，尤其是非酒精性WE。表現為四肢或雙下肢遲緩性麻痹，遠端重，張力減弱，腱反射減弱，感覺異常[23～25]，甚至可出現輕度構音障礙、吞咽困難，模擬吉蘭-巴雷綜合征[26]。肌電圖呈運動-感覺軸索性多發性神經病變[27]。可能的機制是缺乏硫胺素導致丙酮酸脫氫酶活性降低，ATP合成減少，繼而導致Na+、K+-ATP酶活性降低，而后者對于維持周圍神經去極化和軸突興奮性至關重要[23]。WE還可出現運動障礙，包括舞蹈癥、撲動性震顫[28,29]，可能是底丘腦等部位受累的結果。WE累及下丘腦可出現下丘腦綜合征表現，低體溫在WE早期出現，發生率僅0.8%[10]，可能是下丘腦后部體溫調節中樞功能紊亂所致，低體溫的發生提示WE的死亡風險增高。其他下丘腦綜合征表現包括低血壓、心動過速、心動過緩、厭食、惡心、嘔吐、頑固性低鈉血癥[30～32]，病程晚期可發生高熱[30]。

WE缺乏實驗室檢查手段，血清硫胺素水平和紅細胞轉酮酶活性降低支持診斷，但缺乏敏感性，且因技術難度大而使用受限，硫胺水平正常也不能作為排除WE的依據。MRI是WE首選影像學檢查方法，特異性93%[33]，對于癥狀不典型者尤其重要。典型病變區域為丘腦內側、乳頭體、下丘腦、中腦頂蓋、第三四腦室及中腦導水管周圍，這些區域氧化代謝率高且血腦屏障薄弱，對硫胺素缺乏敏感。不典型者小腦齒狀核、尾狀核、紅核、胼胝體、皮質也可受累[34]。受累部位細胞毒性水腫或血管源性水腫，呈雙側對稱性T1WI稍低或等信號，T2WI、Flair高信號， DWI高信號， ADC值下降或升高，無占位效應，乳頭體、丘腦內側、導水管周圍可明顯強化。需要注意的是MRI敏感性僅53%[33]，即使未見異常也不能除外WE。本文病例MRI表現典型，治療1 m后病灶完全消退，也是支持WE診斷的重要依據。

一旦懷疑WE應立即給予足量維生素B1治療，診斷性檢測不應延遲治療的開始，在補充碳水化合物之前給藥，直到臨床癥狀不再改善為止。及時補充維生素B1后“三聯征”中眼肌麻痹多在數小時后改善，精神意識恢復需數天或數周，共濟失調有所改善但不完全，可遺留步態不穩、記憶力下降等后遺癥狀。罕見表現方面，多數患者視力可在數小時到數天內快速恢復[4,5,8]，40%患者聽力損害在2 w內消失，50%持續約3 m后消失[16]，癲癇發作很少復發[22]，其他罕見癥狀也對治療反應良好，可快速消失，但如果合并多發周圍神經病變，肢體癱瘓通常需要很長的恢復期[24,25]。本文病例院前及時補充維生素B1后聽力快速恢復，入院時聽力檢查及聽覺誘發電位未見異常，持續補充維生素B1后眼外肌麻痹、精神異?？焖俸棉D，視力逐步恢復，癲癇未再發生，共濟失調恢復相對較慢。未及時治療或維生素B1用量不足可導致不可逆的神經功能障礙，甚至死亡，部分病例可發展為科薩科夫綜合征。

總之，由于缺乏可靠的常規實驗室檢查和高敏感性的影像學標志，WE的診斷仍然基于臨床，熟悉WE典型及罕見臨床表現對診斷至關重要。WE臨床癥狀復雜多變，視力下降、視網膜出血、視乳頭水腫、聽力下降、癲癇發作、弛緩性癱瘓、舞蹈癥、低體溫等是罕見的臨床表現。有硫胺素缺乏危險因素的患者，出現上述癥狀時應高度警惕WE的可能性，盡早完善MRI等相關檢查，眼底檢查及腦干視聽誘發電位等可作為可疑WE患者的常規檢查，應及時給予足量維生素B1以改善預后。