血管鈣化的影響因素及預測指標

鄭麗華, 杜潤森, 趙亞恒, 劉 鵬

(1.河北醫科大學第一醫院 a.血管外科；b. 創傷急救外科，河北 石家莊 050011；2.河北醫科大學 研究生院，河北 石家莊 050011)

血管鈣化是動脈粥樣硬化、糖尿病血管病變、高血壓、血管損傷、慢性腎臟病的共同病理特征[1]。血管鈣化的特點是血管壁硬度增加，順應性降低，可導致嚴重的不良反應，包括收縮期高血壓、左心室肥厚、冠狀動脈缺血、充血性心力衰竭及可能的斑塊破裂、血栓形成和心肌梗死[2-3]。血管鈣化不僅是心血管疾病發病率和死亡率增加的重要原因，也是危害中老年人健康的普遍病理現象。血管鈣化是動脈粥樣硬化的標志，也是心血管事件的獨立預測因子。它與全因死亡率密切相關，一直是心血管醫學研究的一個重要領域[4-5]。在血管鈣化的晚期階段不能通過藥物治療逆轉，而在疾病的早期階段，當大多數患者仍無癥狀時，可以通過藥物有效干預，但是這些患者通常不會引起醫生的注意，因此探索血管鈣化的有效預測指標對疾病的早期診斷和干預有重要意義[6]。炎癥反應和氧化應激是血管鈣化的重要病理過程[7]，所以炎癥指標可能會成為預測血管鈣化的潛在指標，如白蛋白/纖維蛋白原(albumin/fibrinogen, AFR)[8]。本研究回顧性分析血管鈣化患者的臨床資料，探討血管鈣化的獨立危險因素，繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線分析其預測血管鈣化的價值，為血管鈣化的預防、診斷提供簡單有效的方法。

1 資料與方法

1.1病例選擇 本文為回顧性研究，納入河北醫科大學第一醫院血管外科2018年8月至2020年7月收治的患者467例，其中血管鈣化患者191例(病例組)，無血管鈣化患者276例(對照組)。入選標準：①年齡≥18 歲，性別不限；②受試者自愿，簽訂知情同意書；③近3個月內未有糖皮質激素、抗凝、溶栓、免疫抑制劑等相關治療史。排除標準：①年齡<18歲；②處于妊娠期或哺乳期的患者；③嚴重心律失常；④惡性腫瘤患者；⑤全身感染等或是患者一般情況較差，研究者認為不適合參加本研究者；⑥臨床資料不全者。本研究獲得河北醫科大學第一醫院倫理委員會批準(20200617)。

1.2方法 收集入選患者一般資料及實驗室檢查，包括：性別、年齡、身高、體重、中性粒細胞占比、淋巴細胞占比、纖維蛋白原、纖維蛋白原降解產物(fibrin degradation products, FDP)、甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、脂蛋白、谷氨?；D移酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)、超敏C反應蛋白(high sensitivity C-reactive protein, hs-CRP)、白蛋白、AFR等。并對入選患者拍攝站立位的側位腰椎X光片，評估患者腹主動脈有無血管鈣化。

1.3統計學方法 應用EmpowerStats(易侕統計)與R軟件進行統計學分析。計數資料以[例(%)]表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用單因素和多因素Logistic回歸分析血管鈣化患者的危險因素和獨立危險因素。繪制ROC曲線分析其預測血管鈣化的價值。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1一般資料及實驗室檢查 本研究共入選患者467例，病例組191例，對照組276例。兩組性別、年齡、身高、體重比較，差異無統計學意義(均P>0.05)。兩組中性粒細胞占比、淋巴細胞占比、纖維蛋白原、FDP、HDL-C、LDL-C、白蛋白、脂蛋白、GGT、hs-CRP、AFR、總膽固醇比較，差異有統計學意義(均P<0.05)；兩組甘油三酯比較，差異無統計學意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料及實驗室檢查比較

2.2血管鈣化的預測因素 將中性粒細胞占比、淋巴細胞占比、纖維蛋白原、FDP、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、GGT、hs-CRP、白蛋白、AFR、總膽固醇納入單因素Logistic回歸分析，結果顯示，中性粒細胞、淋巴細胞占比、FDP、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、GGT、hs-CRP及AFR是血管鈣化的預測因素(均P<0.05)。將中性粒細胞占比、淋巴細胞占比、FDP、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、GGT、hs-CRP及AFR納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示，FDP、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、AFR是血管鈣化的獨立預測因素(均P<0.05)。見表2。

表2 血管鈣化的單因素Logistic回歸分析

表3 血管鈣化的多因素Logistic回歸分析

2.3預測因素對血管鈣化的預測價值 為了進一步檢測和比較這些指標對血管鈣化的預測價值，繪制ROC曲線。AFR的曲線下面積(area under the curve, AUC)為0.828，FDP的AUC為0.780，脂蛋白的AUC為0.720，HDL-C的AUC為0.679，總膽固醇的AUC為0.570，LDL-C的AUC為0.563，見圖1。

圖1 血管鈣化獨立危險因素的 ROC 曲線分析

3 討 論

循環系統依靠血管的擴張性和彈性來維持正常的血流動力學、自動調節功能及血管的舒縮。因此，動脈壁中鈣的剛性沉積對循環系統具有重要的生物力學影響。血管鈣化會增加剛度和脆性，影響血管舒縮功能，增加動脈粥樣硬化斑塊破裂的風險，從而發生破壞性并發癥。在心臟瓣膜鈣化時，血流動力學受影響可能很嚴重，如鈣化性主動脈瓣狹窄會阻塞左心室的流出?？傊?，血管鈣化可產生眾多不良反應，包括收縮期高血壓、左心室肥大、冠狀動脈缺血、充血性心力衰竭，從而增加斑塊破裂、血栓形成及心肌梗死的發生風險[2, 9]。血管內鈣化的發病機制尚不完全清楚，但最近的研究表明可能由于凋亡的血管平滑肌細胞分化成為骨細胞樣細胞，產生基質小泡和外泌體，從而啟動礦化過程并在血管壁內形成鈣化[10-11]。相關研究表明，炎癥、囊泡分泌、細胞凋亡中的氧化應激體、斑塊、膽固醇水平、放射毒性及脂肪生成等均有助于血管鈣化的進展[12]。炎癥在血管鈣化的發展中起著重要作用，炎癥標志物可能是臨床實踐中評估血管鈣化風險的有效工具[13-15]。

本研究通過對467例患者的臨床資料進行分析，發現FDP、總膽固醇、脂蛋白是血管鈣化的獨立危險因素，HDL-C、LDL-C、AFR是血管鈣化的獨立保護因素。FDP的AUC為0.780，脂蛋白的AUC為0.720，表明FDP、脂蛋白可有效預測血管鈣化，AFR的AUC為0.828，說明AFR對血管鈣化的預測是強有力的。AFR預測效果要優于FDP、脂蛋白。FDP可以促進內皮細胞、平滑肌細胞和成纖維細胞的增殖及膽固醇沉積，誘導白細胞的黏附和聚集，導致血管內皮損傷，與許多血管疾病有關[16-17]。脂蛋白是一種富含立體脂質和甘油三酯的疏水核心，是由蛋白質、磷脂、膽固醇等組成的球狀顆粒。脂蛋白在細胞外脂質的包裝、儲存、運輸和代謝中起著重要作用。研究表明，脂蛋白參與調節血管鈣化過程的啟動[18]。本研究發現AFR是血管鈣化的保護因素，其原因可能為：①白蛋白是一種相對分子質量為69 k的蛋白質，占整個血清成分的一半以上，具有抗炎和抗氧化的特性，是許多心血管疾病的獨立預測因子，如冠狀動脈疾病、心力衰竭、先天性心臟病、感染性心內膜炎和中風，低白蛋白血癥會加重血管鈣化[19-20]。②纖維蛋白原是一種糖蛋白，它主要由肝臟中的肝細胞合成，是血漿中的主要凝血蛋白，是血液黏稠度的決定因素，也是血小板聚集的輔因子。血漿纖維蛋白原水平的升高是心血管疾病的獨立危險因素[21-22]，血管鈣化部位炎癥時血小板聚集，纖維蛋白原增加。③AFR是一種近年來新提出的炎癥指標，可作為反映惡性腫瘤患者炎癥狀態的潛在生物標志物[8], 可以預測不同癌癥的預后[23-25], 還可作為類風濕性關節炎疾病活動的指標[26], 可用于預測心肌梗死患者的再通[27]。AFR的AUC為0.828，也進一步說明AFR具有很好的預測血管鈣化的價值。

本研究尚存在不足：①樣本量??；②為單中心回顧性研究，僅收錄我院血管外科就診患者，可能存在局限性；③納入病例未根據病種分類。今后，我們將繼續增加樣本量，納入更多指標，進行進一步研究。雖然我們的研究表明AFR對血管鈣化有較好的預測能力，但臨床上仍需結合影像學檢查進一步確定。綜上，AFR、FDP、脂蛋白對預測血管鈣化是有效的，AFR對血管鈣化的預測效果要優于FDP、脂蛋白。本研究結果具有良好的臨床實用價值，AFR、FDP、脂蛋白是住院患者的基礎檢查項目，樣本采集簡單易行。此外，AFR可反復測量，價格便宜，患者容易接受，有望成為血管鈣化新的標記物。