恩格列凈治療2型糖尿病的研究現狀

邱建美，王德峰

(1.河北工程大學 臨床醫學院，河北 邯鄲 056002；2.河北工程大學附屬醫院 內分泌科，河北 邯鄲 056029)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是一種復雜的代謝性疾病，通常與超重或肥胖、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥等有關[1]。此外，T2DM患者發生心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)或腎臟并發癥的風險更高，這也是糖尿病患者死亡的重要原因[1]。因此，理想的降糖藥物不僅能控制血糖，還能對體重、血壓、血脂異常、CVD和腎臟疾病的結局產生有利影響。鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑(sodiumglucose cotransporter 2 inhibitors, SGLT2i)是一類作用機制獨立于β細胞的非胰島素依賴的新型口服降糖藥，不僅可以降低血糖、減輕體重、改善內臟肥胖，還可以改善與代謝綜合征相關的各種代謝異常，如降低血壓、血脂和血尿酸水平[2]。在心血管結局試驗(cardiovascular outcome test, CVOT)中，SGLT2i已顯示出減少主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events, MACE)和因心力衰竭住院的能力，并且與腎臟疾病進展緩慢和腎臟終點事件(蛋白尿進展、血清肌酐加倍、開始腎臟替代治療或腎臟疾病導致的死亡)發生率降低有關[3-5]。SGLT2i在COVT中觀察到的對心臟及腎臟終點事件的大多數有益影響已在大型觀察性研究中得到證實[6-8]。鑒于這些確證性獲益，當前的國內外指南均建議患有T2DM和CVD或腎臟疾病發生風險高的患者接受SGLT2i治療[9-11]。恩格列凈作為選擇性最高的SGLT2i，具有更好的胃腸道耐受性。本文就恩格列凈治療T2DM的作用機制、臨床療效、安全性等方面進行綜述，尤其是心臟、腎保護作用及安全性，旨在為臨床提供依據。

1 作用機制

腎臟在維持葡萄糖的平衡中發揮重要作用。正常情況下，腎臟中每天約有180 g葡萄糖通過腎小球濾過至原尿中，而原尿中的葡萄糖幾乎完全被近端腎小管表達的鈉-葡萄糖協同轉運蛋白(sodiumglucose cotransporter, SGLT)2和SGLT1重吸收，因此尿液中不會排出葡萄糖。SGLT通過介導腎小管上皮細胞上鈉和葡萄糖的跨細胞膜運輸，從而促進了葡萄糖的攝取。SGLT2重吸收近端小管S1段和S2段90%以上的葡萄糖，SGLT1重吸收近端小管S3段中殘余的葡萄糖[12-13]。SGLT2i通過抑制腎小管內SGLT2對葡萄糖的重吸收，達到降低血糖的作用。恩格列凈是目前對SGLT2受體特異性最高的SGLT2i[14]。

2 臨床療效

2.1降糖效應 SGLT2i無論單藥還是聯合其他常規降糖藥，均可有效降低血糖，改善T2DM患者的血糖控制。與安慰劑相比，它顯著降低了糖化血紅蛋白A1c(glycosylated hemoglobin, HbA1c)水平和空腹血糖水平[15]。在所有已發表的研究中，HbA1c水平的最大降幅為基線的1%[16]。有研究報道，899例患者被隨機分配接受恩格列凈10 mg或25 mg、西格列汀、安慰劑，與安慰劑相比，治療24周后，西格列汀組HbA1c平均降低0.73%，恩格列凈10 mg組降低0.74%，恩格列凈25 mg組降低0.85%[17]。恩格列凈心血管研究結局(EMPA-REG OUTCOME)試驗顯示，使用10 mg和25 mg恩格列凈12周后分別可使HbA1c降低0.54%和0.60%[18]。除此之外，無論與二甲雙胍聯合使用還是與二甲雙胍和磺脲類聯用均是有益的[19-20]。與胰島素聯合使用時，與安慰劑相比，HbA1c水平顯著降低，可以減少胰島素用量[21]。

2.2降壓效應 在T2DM合并高血壓的患者中，無論是否有抗高血壓藥物服用史，與安慰劑相比，恩格列凈治療12周可降低收縮壓和舒張壓[22]。EMPA-REG OUTCOME研究中收縮壓和舒張壓分別降低5 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和2 mmHg，并在整個研究期間(3.1年)保持不變[23]。SGLT2i的降壓機制仍不完全清楚，目前研究認為，血壓下降的部分原因是滲透性利尿、腎單位重構、動脈僵硬減少和體重減輕[24]。

2.3降體重效應 SGLT2i產生的糖尿會導致熱量損失和體重減輕。在EMPA-REG OUTCOME研究中，恩格列凈治療12周后受試者體重平均降低了2 kg[23]。

2.4降血脂效應 恩格列凈對血脂的影響結論不一。Ross等[25]研究發現，T2DM患者使用恩格列凈(10 mg/d)治療后總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol, LDL-C)升高，而Rosenstock等[21]和Roden等[26]研究未發現總膽固醇和LDL-C升高。Roden等[26]報道了使用恩格列凈治療后高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)升高，而與Rosenstock等[21]和Ross等[25]研究結果不一致。在EMPA-REG OUTCOME研究中，與安慰劑比較，恩格列凈與LDL-C和HDL-C的輕微增加有關[3]。因此，恩格列凈對血脂的影響還需進一步研究。

2.5降尿酸效應 EMPA-REG OUTCOME是首個報告與安慰劑相比，恩格列凈治療的T2DM患者血清尿酸持續降低并具有統計學意義的大型隨機對照試驗[3]。有研究報道，對62項研究(包括34 941例患者)進行薈萃分析發現，與對照組相比，恩格列凈使血清尿酸水平降低約45.83 μmol/L[27]。血清尿酸水平的降低歸因于尿液排泄增加而不是內源性產生減少[28]。

2.6心臟保護作用 專門的COVT采用復合三重MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中，將第一次發生MACE作為主要結果。在7 020例T2DM患者中進行的EMPA-REG OUTCOME試驗表明，隨機分配到恩格列凈組的患者比隨機分配到安慰劑組的患者MACE發生率低(HR=0.86，95%CI0.74～0.99；P=0.04)，這種差異很大程度上是由恩格列凈組心血管死亡率顯著降低(HR=0.62，95%CI0.49～0.77；P<0.01)造成的，同時恩格列凈組全因死亡率也顯著降低(HR=0.68，95%CI0.57～0.82；P<0.01)，而中風和心肌梗死的發生率沒有顯著差異[29]。恩格列凈使心血管死亡率降低38%，全因死亡率降低32%，因心力衰竭住院風險降低35%，全因住院治療相對風險降低11%[29]。恩格列凈可降低任何嚴重程度心力衰竭患者的心血管死亡和住院發生率[29]。此外，恩格列凈還改善了已合并CVD和慢性腎臟病的T2DM患者的臨床結局，并降低了死亡率[30]。一項恩格列凈在非糖尿病心力衰竭患者中有效性和安全性的研究(EMPATROPISM)結果表明，在射血分數降低的非糖尿病患者中，與安慰劑組相比，恩格列凈組可顯著改善左心室容積、左心室重量、左心室收縮功能、功能容量和生活質量[31]。

2.7腎臟保護作用 在EMPA-REG OUTCOME試驗的事后分析中觀察到，估計的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)在安慰劑組隨著時間的推移逐漸下降，而在恩格列凈組卻保持穩定[32]。與安慰劑相比，恩格列凈顯著降低了發生腎臟病或腎臟病惡化的風險(HR=0.61，95%CI0.53～0.70)，恩格列凈組血清肌酐水平翻倍的風險降低44%，需要腎臟替代治療的風險降低55%，進展為微量白蛋白尿的風險也較低[32]。包含48個隨機對照試驗(包括58 165例患者)的Meta分析表明，與安慰劑相比，SGLT2i與蛋白尿的顯著降低相關，SGLT2i對蛋白尿的影響隨著基線蛋白尿水平的升高而增大[33]。對EMPA-REG OUTCOME試驗進行的進一步分析表明，恩格列凈將復合腎臟終點事件[進展為大量白蛋白尿、血清肌酐增加1倍并伴有eGFR≤45 ml/(min·1.73 m2)、開始腎臟替代治療或死于腎臟疾病]的發生率降低了39%(P<0.01)[32]。以上研究結果說明，恩格列凈能顯著改善造成腎臟不良結局的各個環節。

3 安全性

大量的臨床研究已經證明了恩格列凈的安全性和耐受性。基于對20項接受恩格列凈(10或25 mg)或安慰劑治療的T2DM患者試驗數據的匯總分析結果表明，作為單一療法或作為附加療法的恩格列凈一般耐受性良好，在所有不良反應(adverse events，AEs)、導致停止治療的AEs、嚴重AEs和重度AEs方面，總體安全性與安慰劑相當[34]。除了同時應用胰島素和(或)磺脲類藥物外，服用恩格列凈10/25 mg的患者與服用安慰劑的患者比較，低血糖的發生率并不高[34]。接受恩格列凈治療的患者比服用安慰劑的患者更容易發生生殖器感染，而不是泌尿系感染[34]。在治療過程中，尿路感染史被確認為尿路感染的危險因素。各組與容量耗竭相關的AEs的總體發生率相似，但在75～85歲的患者和基線使用利尿劑的患者中，恩格列凈10/25 mg組高于安慰劑組[34]。關于下肢截肢風險(lower limb amputation risk， LLAs)的分析方面，在意向治療分析中，恩格列凈10/25 mg組和安慰劑組的LLAs總發生率沒有差異[34]。除上述結果外，與安慰劑比較，恩格列凈沒有增加骨折、尿道致癌性(膀胱癌和腎臟惡性腫瘤)、腎損害事件(包括急性腎損傷)、肝損傷、胰腺炎和糖尿病酮癥酸中毒的發生率[34]，見表1。

表1 重要識別風險的頻率和發生率[34]

4 小結

綜上，恩格列凈無論是單一用藥還是與任何其他降糖藥物聯合應用，除有效降低血糖外，還兼顧降血壓、降體重、降血尿酸、調節血脂、保護心腎功能等有益功效。安全性及耐受性良好，泌尿生殖器感染是最常見的不良反應，低血糖風險低，無其他嚴重不良反應。作為新型降糖藥物，恩格列凈治療T2DM有效，鑒于其明顯的心臟、腎臟保護作用，可優先考慮用于合并心血管疾病或腎臟疾病風險高的T2DM患者。