參芪扶正注射液聯合CapeOX 方案治療IIB～IV 期胃癌患者的臨床療效

宋亞熙

新鄉市中心醫院，新鄉醫學院第四臨床學院，河南 新鄉 453000

國際癌癥研究中心(IARC) 2018 年統計，全世界胃癌死亡78.32 萬例，在惡性腫瘤病死率中居第3 位，新發103.41 萬例，在惡性腫瘤發病率中居第5 位，消化道惡性腫瘤中胃癌發病率居高不下［1-2］。現階段化療仍是治療胃癌的重要策略，其中CapeOx方案即卡培他濱+奧沙利鉑可殺滅癌細胞，使患者獲益，但會不同程度影響患者免疫功能，增加感染、腫瘤免疫逃逸等風險，因此改善患者免疫功能至關重要［3-4］。參芪扶正注射液具有益氣扶正的功效，且體外試驗表明，其能通過腫瘤相關巨噬細胞提高癌細胞對鉑類化療的敏感性，逆轉癌細胞鉑類耐藥性，故推測參芪扶正注射液聯合CapeOX 方案可能有助于增強療效［5-6］。本研究探討參芪扶正注射液聯合CapeOX 方案治療IIB～IV 期胃癌的臨床應用價值，為臨床提供參考，報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2016 年5 月至2019 年10 月新鄉市中心醫院收治的70 例IIB～IV 期胃癌患者，隨機雙盲法分為參照組、試驗組，各35 例。其中試驗組女18 例，男17 例，年齡（45.49±4.06）歲，年齡范圍38～57歲，體質量指數（22.89±0.98）kg/m2，體質量指數范圍18～25 kg/m2；腫瘤T 分期IIB 期11 例，III 期15 例，IV 期9 例，分化程度低分化5 例，中分化14例，高分化16 例；參照組女16 例，男19 例，年齡（45.98±4.24）歲，年齡范圍39～58 歲；體質量指數（22.95±1.01）kg/m2，體質量指數范圍19～26 kg/m2；腫瘤T 分期IIB 期11 例，III 期17 例，IV 期7 例，分化程度低分化7 例，中分化18 例，高分化10 例。兩組一般資料均衡可比（P＞0.05）。本研究經新鄉市中心醫院，新鄉醫學院醫學倫理委員會批準（倫理號：倫理20220364）。

1.2 納排標準

（1）納入標準：符合胃癌診斷標準［7］；腫瘤T分期為IIB～IV 期；Karnofsky 功能狀態（KPS）評分＞70 分［8］；患者及近親屬知曉本研究，并簽署同意書。（2）排除標準：存在相關藥物過敏史者；合并其他系統原發性惡性腫瘤者；預估生存期＜3 個月者；心腎肝功能嚴重不全者；合并急性感染者。

1.3 方法

兩組均給予CapeOX 方案治療，卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20133361，規格：0.5 g）口服，1 000 mg/m2，2 次/d，d1～d14；注射用奧沙利鉑（先聲藥業有限公司，國藥準字H20093899，規格：50 mg），靜脈滴注，130 mg/m2，d1；21 d 為1 周期，共治療2 個周期。試驗組加用參芪扶正注射液（麗珠集團利民制藥廠，國藥準字Z19990065，規格：250 mL）250 mL/次，1 次/d，靜滴，21 d 為一個周期，共2 個周期。

1.4 觀察指標

（1）臨床療效。化療效果評估根據Revised Response Criteria for Lymphoma 標準［9］。進展（PD）：出現新病灶或者靶病灶絕對值增加≥5 mm，同時至少最大徑之和增加20%；穩定（SD）：靶病灶最大徑之和增加＜20%或減少＜20%；部分緩解（PR）：靶病灶最大徑之和減少＜20%且維持時間不低于30 d；完全緩解（CR）：腫瘤標志物正常，無新病灶出現，所有靶病灶完全消失，維持時間＞30 d。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/35×100%。（2）腫瘤標志物。比較兩組治療前后癌胚抗原（CEA），糖類抗原724（CA724），糖類抗原199（CA199）水平，采用全自動電化學發光免疫分析儀檢測。（3）T 細胞亞群。比較兩組治療前后CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平，采用流式細胞儀檢測。（4）環狀RNA CD2AP（circCD2AP）、微小RNA-4286（miR-4286）。比較兩組治療前后circCD2AP、miR-4286 水平，采用實時熒光定量PCR 法檢測。（5）兩組毒副反應。

1.5 統計學方法

2 結果

2.1 療效

試驗組疾病控制率（60.00%）與參照組（54.29%）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組療效比較［例（%）］

2.2 腫瘤標志物

兩組治療后CA724、CA199、CEA 均低于治療前，且試驗組低于參照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組腫瘤標志物比較（）

表2 兩組腫瘤標志物比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。CA724為糖類抗原724；CA199為糖類抗原199；CEA為癌胚抗原。

2.3 免疫功能

試驗組治療后CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平高于治療前，參照組治療后CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平低于治療前（P＜0.05）；與參照組比較，試驗組治療后CD4+/CD8+、CD3+、CD4+水平較高（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能比較（）

表3 兩組免疫功能比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.4 circCD2AP、miR-4286

兩組治療后circCD2AP、miR-4286 均低于治療前，且試驗組低于參照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組circCD2AP、miR-4286比較（）

表4 兩組circCD2AP、miR-4286比較（）

注：與本組治療前相比，aP＜0.05。

2.5 毒副反應

兩組毒副反應均為Ⅰ～Ⅱ級，無Ⅲ、Ⅳ級。參照組發生惡心嘔吐15 例，骨髓抑制9 例，腹瀉3 例；試驗組發生惡心嘔吐12 例，骨髓抑制2 例，腹瀉1例。試驗組惡心嘔吐、腹瀉發生率（34.29%、2.86%）與參照組（42.86%、8.57%）比較，差異無統計學意 義（χ2=0.54、0.27，P=0.461、0.607）；試 驗 組骨髓抑制發生率為5.71%，低于參照組的25.71%（χ2=5.29，P=0.022）。

3 討論

胃癌起病隱匿性強，多數胃癌患者錯失手術根治時機，就診時已進展至中晚期［10］。晚期胃癌主要治療手段是化療，CapeOX 方案中卡培他濱發揮抗腫瘤作用是在腫瘤組織轉化為氟尿嘧啶時胞苷脫氨酶代謝成5'-脫氧-5'氟尿苷，同時經腸黏膜可迅速被吸收，屬于氟尿嘧啶類口服藥物［11］。臨床研究證實，CapeOX 方案影響治療依從性，毒副反應顯著是此化療方案共性問題，優點是療效在晚期胃癌治療中還算穩定［12-13］。因此目前中晚期胃癌的治療仍是臨床棘手問題。根據既往資料，CapeOX 方案化療治療胃癌的總有效率為32.50%，仍存在較大提升空間，故考慮聯合療法，以實現增效減毒效果［14-15］。

中醫學中，胃癌屬于“胃脘痛”“胃積”等范疇，病機多因飲食失節，脾胃受損，運化失司，氣結痰凝，氣、痰、瘀、毒互結，于正氣虛弱時形成腫瘤，日久損耗，又加重氣虛癥狀，故宜治以益氣扶正［16-17］。胃癌晚期患者機體多呈失養之象，氣血虧虛、脾胃虛弱。中醫理論認為，胃癌發病是多種病因如瘀血阻絡、正氣虧虛、情志不暢、毒聚胃腑等綜合作用的結果。故治療之首選祛邪為佐，以扶正為主的方針。參芪扶正注射液具有扶正固本、益氣補虛的功效，屬于中成藥制劑，藥物組成有黨參、黃芪等。參芪扶正注射液經現代藥理研究發現，其中黨參可增強患者的免疫抵抗力，調節免疫系統，其中所含人參皂苷能夠提高抗腫瘤活性；黃芪成分黃芪多糖可以調節免疫功能，提高NK 細胞的毒活性，增強網狀內皮的吞噬作用［18］。

本研究顯示，試驗組疾病控制率與參照組相似，但治療后CA724、CA199、CEA 低于參照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于參照組，提示參芪扶正注射液聯合CapeOX 方案化療治療IIB～IV 期胃癌，能在一定程度上增強癌細胞殺滅效應，提高機體細胞免疫功能。試驗組各腫瘤標志物水平較低，考慮與聯合參芪扶正注射液時，獲得完全緩解、部分緩解患者數量相對較多有關。參芪扶正注射液重用黨參、黃芪，可益氣補虛，扶正固本，從而實現祛邪效果。現代醫學認為，參芪扶正注射液能活化T 細胞，增強巨噬細胞吞噬能力，提高機體對腫瘤監視效應，并能增強自然殺傷細胞殺傷力，同時還可調節細胞內代謝和微循環，增加化療敏感性［19］。另有資料［20］顯示，參芪扶正注射液可提高骨髓造血干細胞的增殖分裂能力，本研究顯示試驗組骨髓抑制發生率低于參照組，可能與這一機制有關。circCD2AP、miR-4286 在胃癌患者中表達顯著升高，其中circCD2AP 與腫瘤浸潤深度、臨床分期等病理特征相關，miR-4286 與腫瘤細胞分化程度有關［21］。本研究顯示，參芪扶正注射液聯合CapeOX 方案化療，能降低circCD2AP、miR-4286，有利于患者病情的控制與改善，但其詳細分子機制尚不明確，有待后續的進一步探討。

綜上所述，參芪扶正注射液聯合CapeOX 方案化療治療IIB～IV 期胃癌，能在一定程度上增強癌細胞殺滅效應，提高機體細胞免疫功能，減少骨髓抑制毒副反應的發生。