金水寶膠囊聯合布地奈德福莫特羅對老年COPD穩定期患者血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平及細胞因子的影響

劉偉 謝艷萍 輔桓欽 (湖州市第一人民醫院呼吸內科，浙江 湖州 313000)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是常見的一種慢性呼吸系統疾病〔1〕，具體發病機制尚未完全明確，多認為與遺傳、蛋白酶和抗蛋白酶的失衡、自主神經系統紊亂、氣道重塑和氣道炎癥反應等密切相關〔2,3〕。針對老年COPD患者若不采取及時有效的治療，則可能導致二氧化碳潴留、缺氧，可出現呼吸性酸中毒，甚至會發展成為肺源性心臟病和呼吸衰竭〔4,5〕。目前，西醫針對老年COPD患者主要采用支氣管擴張劑、糖皮質激素等治療，雖可緩解病情，但無法從根本上改善患者預后〔6,7〕。金水寶膠囊是一種中成藥，具有益氣、強腎、補肺功效，在呼吸系統疾病方面獲得良好療效〔8〕。本研究旨在探討金水寶膠囊聯合布地奈德福莫特羅對老年COPD穩定期患者血清肺表面活性蛋白(SP)-D、低氧誘導因子(HIF)-1α和趨化因子(CXCL)12水平及細胞因子的影響。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選擇湖州市第一人民醫院于2020年3月至2021年3月就診的老年COPD穩定期患者158例，符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2018年)》〔9〕關于COPD標準。依據隨機表法分為觀察組與對照組各79例。觀察組年齡65～78歲，平均(71.08±4.23)歲；男47例，女32例；病程2～15年，平均(8.79±1.85)年。對照組年齡67～79歲，平均(71.59±4.31)歲；男49例，女30例；病程2～17年，平均(9.58±1.90)年。納入標準：(1)病情處于穩定期；(2)肺功能分級GOLD 1～2級；(3)年齡≥65歲；(4)簽署知情同意書。排除標準：(1)COPD急性加重期或其他呼吸系統疾病者；(2)既往長期應用糖皮質激素史；(3)心血管、肝腎功能嚴重異常者；(4)免疫系統疾病或血液系統疾病者。兩組基線資料無明顯差異(P>0.05)。

1.2方法 兩組入院采取基礎治療，包括止咳、化痰、吸氧、抗感染、控制血糖、降壓等。對照組：給予布地奈德福莫特羅(AstraZeneca AB；規格：160 μg:4.5 μg×60吸；注冊證號H20140458)1吸/次，每日2次；觀察組：在對照組基礎上口服金水寶膠囊(江西金水寶制藥有限公司；規格：0.33 g；國藥準字Z10890003)3粒/次，每日3次。兩組治療療程8 w。

1.3療效標準 (1)顯效：經8 w治療，COPD穩定期患者肺部濕啰音基本消失，且呼吸困難基本消失，咳痰、咳嗽等主要癥狀基本消失；(2)有效：經8 w治療，COPD穩定期患者肺部濕啰音改善，且呼吸困難改善，咳痰、咳嗽等主要癥狀改善；(3)無效：經8 w治療，COPD穩定期患者肺部濕啰音無改善，且呼吸困難無改善，咳痰、咳嗽等癥狀無改善。以顯效率與有效率之和為總有效率。

1.4觀察指標 (1)觀察兩組肺功能變化，采用捷斯特HIS01肺功能儀測定第1秒用力呼氣容積(FEV1)、最大呼氣流量(PEF)和FEV1/用力肺活量(FVC)；(2)觀察兩組6 min步行距離(6MWD)和COPD患者自我評估測試(CAT)評分變化，記錄患者6MWD；CAT評分0～40分，評分越低生存質量越好；(3)觀察兩組血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平；(4)觀察兩組細胞因子變化，采用酶聯免疫吸附試驗測定血清白細胞介素(IL)-6、IL-17和腫瘤壞死因子(TNF)-α水平。

1.5統計學方法 運用SPSS26.0軟件行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組療效比較 觀察組總有效率(91.14%，顯效48例，有效2例，無效7例)顯著高于對照組(77.22%，顯效35例、有效26例、無效18例，P<0.05)。

2.2兩組治療前后肺功能比較 兩組治療后FEV1、PEF和FEV1/FVC顯著高于治療前(P<0.05)；且觀察組顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后6MWD和CAT評分比較 兩組治療后6MWD顯著高于治療前，而CAT評分顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組6MWD顯著高于對照組，而CAT評分顯著低于對照組(P<0.05)。見表1。

2.4兩組治療前后血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平比較 兩組治療后血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.5兩組治療前后細胞因子比較 兩組治療后血清IL-6、IL-17和TNF-α水平顯著低于治療前(P<0.05)；且觀察組顯著低于對照組(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后肺功能、6MWD及CAT評分比較

表2 兩組治療前后血清SP-D、HIF-1α、CXCL12水平及細胞因子比較

3 討 論

COPD是可預防和治療的一種慢性進行性氣流受限的呼吸系統疾病，在全世界范圍內患病逐年上升，成為公共衛生問題〔10〕。現代醫學針對COPD穩定期患者主要采用藥物對癥支持治療，也提倡綜合肺康復的非藥物治療，雖可暫時改善臨床癥狀，減少急性加重期出現的頻率，患者肺功能短期內改善，但無法有效阻止病情進展，且無法改變患者肺功能下降趨勢〔11〕。

布地奈德福莫特羅是由布地奈德和富馬酸福莫特羅組成的復方制劑〔12〕。通過霧化吸入布地奈德福莫特羅后能夠快速高濃度達到靶器官，其中布地奈德具有局部抗炎作用，不僅能夠抑制支氣管基底膜增厚和上皮細胞增生及免疫反應，同時還可增強平滑肌細胞、內皮細胞和溶酶體膜的穩定性，而改善氣道炎癥；而福莫特羅可降低細胞鈣離子濃度，擴張支氣管，從而改善氣流受限狀態〔13,14〕。中醫學認為COPD屬“喘證”“肺脹”等范疇，而其穩定期以肺虛腎虧為主要病機。金水寶膠囊主要成分為發酵蟲草菌粉，具有益氣、益肺、補腎功效。現代藥理研究表明，金水寶膠囊具有擴張支氣管平滑肌、增強機體抵抗力、抗氧化、抗炎和清除自由基作用〔15〕。本研究結果表明，二者聯合治療可提高療效，可改善肺功能，可提高患者運動耐力而提高患者生存質量。

細胞因子與COPD疾病發生、發展密切相關。IL-6水平變化與氣道阻塞和重塑密切相關〔16〕。IL-17可誘導和激活中性粒細胞向氣道聚集而損傷肺組織。TNF-α誘導炎癥因子釋放，導致組織器官炎性損傷加重，同時還參與氣管腔狹窄及氣道平滑肌重塑過程〔17〕。本研究表明，二者聯合治療可減輕患者細胞炎癥反應。SP-D是主要表達于肺泡Ⅱ型細胞的一種親水性大分子蛋白。COPD炎癥可導致SP-D合成、釋放增加〔18〕。HIF-1α是機體缺氧應答的一種全局性調控因子，在低氧條件下HIF-1α被激活而大量表達。研究顯示，COPD患者血清HIF-1α水平高于健康體檢者〔19〕。CXCL12主要是由濾泡基質細胞產生，可誘導共刺激分子與CD40L作用而促進IL-17A等炎癥因子釋放，從而導致炎癥反應加劇〔20〕。本研究表明，二者聯合治療可降低血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平。

綜上，老年COPD穩定期患者采用金水寶膠囊聯合布地奈德福莫特羅治療療效良好，可降低血清SP-D、HIF-1α和CXCL12水平，減輕炎癥反應。