阿托伐他汀聯合抗血小板治療2型糖尿病下肢血管病變療效及對血液流變學的影響

郝開花 齊秦 吳繼紅 張正宙 (武威市涼州醫院內分泌科，甘肅 武威 733000)

糖尿病是臨床常見慢性疾病，隨著中國老齡化問題日益嚴重，該病發病率呈持續上升趨勢。下肢血管病變是2型糖尿病常見并發癥之一，早期并無明顯不適，但隨病情發展會出現不同程度下肢動脈硬化病變癥狀，患者肢體出現疼痛，并進展為糖尿病足，嚴重影響日常生活，甚者還會造成截肢或死亡〔1〕。雖然該病發病機制尚未完全明確，但部分研究推斷與血小板聚集、血管內皮損傷、血小板黏附能力強等多種因素有關，因此治療以改善患者血流動力學狀態為主〔2，3〕。目前，臨床主要通過藥物和手術等方式進行治療，但手術局限性很大，對于體質較差、動脈狹窄等患者均不適用。近年來，關于阿托伐他汀聯合抗血小板治療下肢血管病變的文獻報道較為多見〔2，3〕，為進一步明確其療效及作用機制，本研究擬分析2型糖尿病下肢血管病變患者采用阿托伐他汀聯合抗血小板藥物治療的效果。

1 一般資料

1.1對象 選取2017年9月至2018年12月收治的100例2型糖尿病下肢血管病變患者，根據就診序號編號，分為實驗組和對照組各50例。實驗組男26例，女24例，平均(66.94±3.28)歲，病程(13.58±2.75)年；對照組男28例，女22例，平均(65.62±2.88)歲，病程(13.64±2.36)年。納入標準：①符合2型糖尿病下肢血管病變的診斷標準〔4〕；②存在不同程度的跛行、皮膚溫度減低、腳趾壞死或者崩潰、下肢疼痛、踝/肱動脈血壓比值<1；③患者知情了解本研究，簽署知情同意書，經醫院倫理委員會審核、批準并通過。排除標準：①對阿托伐他汀藥物過敏者； ②患有惡性腫瘤、心力衰竭等嚴重疾病； ③有精神或認知障礙不能配合者；④有急慢性感染或嚴重感染者，需要截肢者；⑤有凝血功能障礙者。兩組一般臨床資料無統計學差異(P>0.05)，具有對比性。

1.2治療方法 結合患者病史及基本情況，合理運用抗生素來控制感染，配合低糖飲食和適當的運動，根據患者血糖實際情況選擇口服降糖藥或胰島素治療。對照組：口服西洛他唑片(廠家：浙江大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H10960014，50 mg)50 mg，2次/d；實驗組：對照組治療基礎上服用阿托伐他汀鈣片(廠家：北京嘉林藥業股份有限公司，批準文號：國藥準字H19990258，10 mg)10 mg/次，1次/d。兩組均持續治療3個月。

1.3評價標準 療效標準〔5〕，治愈：皮膚顏色、溫度和光澤正常，下肢麻木、疼痛等情況基本消失；顯效：皮膚顏色、溫度和光澤基本恢復正常，下肢麻木、疼痛等情況較前有明顯改善；有效：皮膚顏色、溫度和光澤較前好轉，下肢麻木、疼痛等情況有一定改善；無效：皮膚顏色、溫度未恢復正常，下肢麻木、疼痛等情況較前并無有效緩解或加重。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數×100%。

1.4實驗室指標 ①治療前后，采用多普勒聽診器協助測取踝肱指數(ABI)值，并測定耐受疼痛的最大行走距離和無痛的行走距離。采用多功能紅外體溫儀(深圳市愛利康醫療電子有限公司制造，型號AET-R101)檢測兩組皮溫。②治療前后，兩組均于清晨空腹時采集肘正中靜脈血液5 ml放入試管，以3 000 r/min離心10 min后吸取上層血清，置于-70℃保存。采用全自動血液分析儀器檢測血小板聚集率(PAgT)、纖維蛋白原(Fbg)、血漿黏度(CP)水平。③采用酶聯免疫吸附試驗檢測腫瘤壞死因子(TNF)-α、白細胞介素(IL)-6，用熒光法檢測C-反應蛋白(CRP)水平。

1.5不良反應率 比較兩組治療期間失眠、頭暈、肌肉酸痛等不良反應發生情況。不良反應率=(失眠例數+頭暈例數+肌肉酸痛例數)/總例數×100%。

1.6統計學處理 采用SPSS25.0軟件進行χ2檢驗、t檢驗。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 治療組臨床總有效率(96%；治愈9例、顯效19例、有效20例、無效2例)高于對照組(84%；治愈7例、顯效16例、有效19例、無效8例)，有顯著差異(χ2=4.000,P=0.046)。

2.2兩組ABI、皮溫和行走距離比較 治療前兩組ABI、皮溫和行走距離無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均顯著增高，且治療組顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

2.3兩組血液流變學比較 治療前，兩組PAgT、Fbg和CP水平無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均顯著下降，且治療組顯著低于對照組(P<0.05)，見表2。

2.4兩組炎性因子比較 治療前，兩組TNF-α、IL-6和CRP水平無顯著差異(P>0.05)；治療后，兩組均顯著下降，且治療組顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表1 兩組ABI、皮溫和行走距離比較

表2 兩組血液流變學比較

表3 兩組炎性因子比較

2.5兩組不良反應率比較 治療組不良反應率為4%(頭暈1例、肌肉酸痛1例)，對照組為8%(失眠1例、頭暈1例、肌肉酸痛2例)，兩組差異無統計學意義(χ2=0.177,P=0.674)。

3 討 論

阿托伐他汀是羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA)的競爭性抑制劑，能夠降低細胞內的膽固醇合成率、調節血脂，國內外常采用他汀類藥物來預防糖尿病心血管并發癥〔6〕。同時，阿托伐他汀對血管內膜的炎癥也能起到較好的抑制作用，極大改善血管內皮功能。西洛他唑是一種新型的血小板聚集抑制藥物，主要是通過抑制血管平滑肌和血小板內的磷酸二酯酶的活性，使環磷腺苷(cAMP)的濃度增加，發揮其抗血小板和擴張血管的作用〔7〕，降低血液黏度，阻礙血栓形成，從而改善患者下肢缺血癥狀〔8〕。阿托伐他汀聯合西洛他唑可以共同對抗血小板活化因子，清除自由基，改善血流動力學，發揮血管保護作用。

本研究結果說明阿托伐他汀聯合抗血小板藥物治療2型糖尿病下肢血管病變的療效肯定。此外，用藥安全性也是臨床關注重點，本研究結果說明阿托伐他汀聯合抗血小板藥物治療2型糖尿病下肢血管病變安全性較好，且阿托伐他汀不會增加不良反應的發生〔9〕。

ABI是血管外科一種常用的檢查方法，主要用于檢測下肢動脈疾病，幫助明確踝部和肱動脈壓之間的比值，正常人在休息時其比值為0.9～1.3，當ABI>1.3時表明血管壁失去收縮功能，提示患有嚴重的周圍血管疾病〔10，11〕。本研究結果提示阿托伐他汀聯合抗血小板治療可以降低血管病變發生率，增加患者行走距離，改善癥狀。吳月娟〔12〕研究發現ABI值與2型糖尿病的血脂紊亂程度呈反比，采用阿托伐他汀治療后其足部動脈管徑和ABI會明顯升高，與本研究結果相符。

2型糖尿病屬于代謝性疾病，患者纖維蛋白原及血小板增多，血液黏滯性增強，血管內膜因此受到損傷，導致患者出現下肢逐漸成血栓或血管粥樣化斑塊，引起微血液流通障礙，最終形成下肢血管病變〔13，14〕。研究證實〔15〕，阿托伐他汀聯合西林他唑治療不僅能改善血流動力學狀態，還可延緩疾病發展。本研究結果說明阿托伐他汀聯合抗血小板藥物治療2型糖尿病下肢病能夠明顯改善患者血流動力學狀態。

下肢血管病變患者微血管與周圍神經會相互影響，TNF-α、IL-6和CRP這些炎性因子會促進病態的發生和發展。IL-6對組織炎性損傷途徑起重要作用，且炎性指標會加重神經損傷；TNF-α可激活蛋白酶，破壞肌蛋白平衡，導致出現肌萎縮。本研究結果表明阿托伐他汀聯合抗血小板藥物治療可改善炎性狀態，修復損傷的血管細胞。

綜上，阿托伐他汀聯合抗血小板藥物治療2型糖尿病下肢血管病變療效肯定，明顯改善患者血液流變學及炎癥反應，降低血管病變，且安全性較高。