血漿內皮素-1、D-二聚體水平與老年急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓預后的關系

林先萍 林麗霞 陳耿仟 林瑤瑤 鄧小彥

(1海南醫學院第一附屬醫院急診科，海南 海口 570102；2海南省中醫院急危重癥醫學部；3海南醫學院急診創傷學院復蘇教研室)

急性腦梗死(ACI)是多發于老年人的腦血管疾病，其病死率及致殘率均高〔1,2〕。重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈溶栓是治療ACI的主要手段，其可溶解血栓，促進腦梗死部位恢復血液循環，有效拯救缺血半暗帶，使ACI患者病死率降低，但rt-PA靜脈溶栓對改善ACI患者預后有限〔3〕，如何預測及改善患者溶栓后預后是關鍵。目前，影響ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的有關因素尚未解釋完全，但研究認為與線粒體功能障礙、氧化應激、缺血再灌注損傷、炎癥反應、凝血及纖溶功能異常等相關〔4,5〕。研究發現，內皮素(ET)-1在ACI患者血清中水平升高，其可能是治療ACI的潛在指標〔6〕；另外，D-二聚體(D-D)在ACI患者血清中呈高水平，與患者腦梗死體積、神經缺損程度有關〔7〕。本文探討老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后與血漿ET-1、D-D水平的關系。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年5月至2020年4月海南醫學院第一附屬醫院行rt-PA靜脈溶栓的老年ACI患者158例，治療30 d后，對所有患者進行改良Rankin量表(mRS)評估〔8〕，根據患者mRS評分分為預后不良組(mRS評分3～6分，71例)、預后良好組(mRS評分0～2分，87例)。預后不良組男38例，女33例，年齡61～83歲，平均年齡(71.15±8.72)歲；預后良好組男50例，女37例，年齡60～82歲，平均年齡(70.64±8.23)歲。診斷標準：參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》有關ACI判定標準進行診斷〔9〕。納入標準：①年齡≥60歲，且均符合ACI診斷標準，經影像學檢查確診；②發病至入院時間<3 h，均接受常規rt-PA靜脈溶栓治療。排除標準：①合并近3個月內胃腸出血、重大頭顱外傷、泌尿系統疾病、腦卒中史者；②合并顱內腫瘤、動靜脈畸形、動脈瘤、嚴重心腎肝功能障礙、神經系統變性疾病者；③合并血液免疫系統疾病、慢性感染者。研究對象或其直系家屬簽署知情同意書，本研究獲得海南醫學院第一附屬醫院倫理委員會批準。兩組性別構成比、年齡差異無統計學意義(P>0.05)。此外，收集兩組高血壓史、心房顫動史、糖尿病史、既往腦卒中史、低密度脂蛋白膽固醇、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇水平、發病至溶栓時間、入院時舒張壓、入院時收縮壓及入院時美國國立衛生研究院腦卒中量表(NIHSS)評分等資料。

1.2主要試劑及儀器 人ET-1酶聯免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(貨號：XF399)購買于上海信帆生物科技有限公司；人D-D ELISA試劑盒(貨號：E04301)購買于上海瓦蘭生物科技有限公司。

1.3樣本收集 收集所有患者確診后、rt-PA靜脈溶栓前肘關節靜脈血約4 ml，置于含肝素的采血管中，靜置28 min，4℃以5 300 r/min離心5 min，分離血漿，于-20℃冰箱中保存。

1.4ELISA法檢測血漿ET-1、D-D水平 具體操作步驟嚴格參照對應試劑盒操作流程。

1.5統計學方法 采用SPSS24.0軟件行χ2檢驗、受試者工作特征(ROC)曲線及Logistic回歸分析。

2 結 果

2.1不同預后老年ACI患者臨床資料比較 預后不良組合并高血壓比例、心房顫動比例、糖尿病比例、入院時NIHSS評分均明顯高于預后良好組(P<0.05)。見表1。

2.2不同預后老年ACI患者血漿ET-1、D-D水平比較 預后不良組血漿ET-1、D-D水平均明顯高于預后良好組(P<0.001)。見表2。

表1 兩組臨床資料比較

表2 兩組血漿ET-1、D-D水平比較

2.3血漿ET-1、D-D水平對老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的診斷價值 血漿ET-1水平預測老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的曲線下面積(AUC)為0.843(95%CI:0.782～0.905)，截斷值為63.39 ng/L，此時其靈敏度、特異度分別為81.7%、74.7%，約登指數為0.564；血漿D-D水平預測老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的AUC為0.858(95%CI:0.800～0.915)，截斷值為269.14 μg/L，此時其靈敏度、特異度分別為83.1%、74.7%；血漿ET-1、D-D水平聯合預測老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的AUC為0.913(95%CI:0.868～0.957)，其靈敏度、特異度分別為91.5%、78.2%。見圖1。

圖1 血漿ET-1、D-D水平對老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的ROC曲線

2.4影響老年ACI rt-PA靜脈溶栓患者預后的Logistic回歸分析 依據入院時NIHSS評分、血漿ET-1、D-D均值分為高水平(≥均值定義為1)、低水平(<均值定義為0)，高血壓(合并=1，否=0)，心房顫動(合并=1，否=0)、糖尿病(合并=1，否=0)。以ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后為因變量(預后良好=0，預后不良=1)，以高血壓、心房顫動、糖尿病、入院時NIHSS評分、ET-1及D-D水平為自變量，行Logistic回歸分析，結果顯示，高血壓、心房顫動、入院時NIHSS評分、ET-1、D-D均是影響老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓后發生不良預后的危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 Logistic回歸分析老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的影響因素

3 討 論

ACI主要是動脈粥樣硬化、血栓形成或異物進入腦動脈、頸動脈等所致的缺血性腦血管疾病，在老年人中多有發生，起病急，具有高危性，3.0～4.5 h內進行rt-PA靜脈溶栓是其最有效治療手段，可保護患者神經功能〔10，11〕。因此，尋找影響ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后的相關因素，對臨床判定患者預后情況及改善患者預后有積極意義。

ET-1是一種21個氨基酸構成的高效縮血管多肽，廣泛分布于各種細胞、組織中，可調節心血管功能，維持心血管系統穩態及基礎血管張力〔12～14〕。血清ET-1水平在ACI患者明顯升高，可加劇血管收縮，加重腦組織缺血，影響ACI發病進展〔6〕。段圣杰等〔15〕研究發現血清ET-1水平是ACI患者神經功能缺損程度的獨立危險因素，可作為評估ACI患者神經功能缺損程度的指標。以上研究證實，ET-1可能在ACI病理進展中具有重要作用。本研究提示血漿ET-1水平異常與老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后密切相關，推測高水平ET-1能促進血管異常收縮，使腦血管缺血嚴重，從而在老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓過程中發揮促進作用，但具體作用機制有待深入探究。D-D是纖溶酶作用于交聯纖維蛋白產生的特異性降解產物，可作為血栓形成及繼發纖溶亢進的指標，反映機體纖溶活性，用于診斷、預后判斷血栓性疾病，具有較高價值〔16～18〕。D-D高表達是ACI預后不良的危險因素，且D-D水平與腦梗死程度顯著相關，有望成為評估ACI疾病嚴重程度及預后的分子標志物〔19〕。黃攀等〔20〕發現D-D水平對ACI具有一定診斷價值，且其為ACI患者預后的危險因素，可用于患者預后評估，臨床檢測其水平對于監控和預防ACI具有重要意義。以上研究表明，D-D可能參與并影響ACI發生發展。本研究提示D-D可能在老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓過程中起重要作用，高水平D-D可能促進腦血栓形成，影響機體纖溶活性，從而在老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓過程中發揮作用，其作用機制有待深入探究。

本研究提示血漿ET-1、D-D水平對老年ACI患者預后有一定預測價值。兩者聯合預測老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓不良預后的敏感度高于單獨診斷，可有效提高對ACI患者rt-PA靜脈溶栓不良預后的預測價值。合并高血壓、心房顫動，入院時NIHSS評分、血漿ET-1、D-D水平升高，均可能使老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓發生不良預后的風險增加，及時調查基礎病史、評估入院時NIHSS評分，監控血漿ET-1、D-D水平有利于評估老年ACI患者預后。

綜上，血漿ET-1、D-D水平升高均與老年ACI患者rt-PA靜脈溶栓預后有關，檢測血漿ET-1、D-D水平有助于臨床判定老年ACI患者預后狀況。