唑吡坦對變異型心絞痛伴自述失眠臨床療效的改善作用及其機制

趙紅亮 張曉嬋 張娣 張森 趙秀杰 楊志瑜 魏立業 戚國慶

(1河北醫科大學第一醫院心內科，河北 石家莊 050031；2辛集市第一醫院心內科)

變異型心絞痛(VAP)是一種在靜息狀態下發作的伴有心電圖 ST 段抬高的特殊類型心絞痛，極易導致急性心肌梗死(AMI)、惡性心律失常及猝死，嚴重威脅患者的生命健康〔1〕。自述失眠(SRI)為患者自我報告存在失眠，因其簡便易行，近年來臨床研究中多有應用〔2,3〕。臨床中失眠常與心血管病共病〔4〕，SRI與VAP伴隨發病亦多見。失眠患者可增加交感神經亢進和血管內皮功能紊亂，進而使VAP病情加重，因此對VAP患者伴發失眠的治療舉足輕重。VAP較一般心絞痛少見，其治療以藥物為主，當VAP伴發SRI時，一般治療往往效果不佳。唑吡坦為新型助睡眠藥，因其半衰期短、起效快、不良反應少，臨床上常用于伴發失眠的治療〔5〕。本研究在常規治療基礎上加用唑吡坦治療VAP伴SRI患者，觀察其對血管內皮因子、臨床療效的影響及安全性，為該類患者探索新的藥物治療方法。

1 資料與方法

1.1臨床資料 選取2017年6月至2020年6月河北醫科大學第一醫院住院診療的72例VAP伴SRI老年患者，隨機分為對照組和觀察組各36例，兩組一般資料無統計學差異(P>0.05)。見表1。本研究經河北醫科大學第一醫院倫理委員會批準，入選者自愿簽署知情同意書。 納入標準：(1)VAP診斷符合《冠狀動脈痙攣綜合征診斷與治療中國專家共識》〔1〕中關于VAP的診斷標準。患者具有典型VAP癥狀和心電圖改變，均經冠狀動脈造影明確狹窄程度<70%，不需介入治療。(2)失眠診斷符合《中國成人失眠診斷與治療指南》〔6〕失眠診斷標準，SRI經調查問卷方式診斷。問卷內容〔2,3〕包括：①您是否存在失眠；②如果存在失眠，每周發生幾次；③這種(些)情況已持續多久。所有患者失眠至少持續1個月，每周發生3次以上。排除標準：急性心肌梗死、二度及三度房室傳導阻滯、未控制的高血壓、嚴重心力衰竭〔美國紐約心臟病協會(NYHA)分級Ⅲ級以上〕；膽及食道源性胸痛、甲狀腺功能亢進、嚴重肝腎功能不全、嚴重呼吸系統疾病、糖尿病及惡性腫瘤患者；3個月內有手術、外傷或出血、感染者；藥物、酒精及環境干擾所致失眠；焦慮、抑郁及存在神經、精神疾病者；對治療不能耐受、中途退出或脫落者。

表1 兩組入院時一般資料比較

1.2治療方法 兩組患者均治療30 d。研究開始前1 w所有患者逐漸停用自身使用的安眠藥(包括中藥)進行脫敏，試驗期間所有患者禁飲有刺激成分及影響藥物療效的飲品，并給予改變生活方式、控制危險因素等一般治療。兩組均給予VAP的常規口服藥物治療：阿司匹林腸溶片、硫酸氫氯吡格雷片、阿托伐他汀鈣片、鹽酸地爾硫卓片、單硝酸異山梨酯片。觀察組在上述治療基礎上加用酒石酸唑吡坦片〔賽諾菲(杭州)制藥有限公司生產，批號：J20140021〕10 mg，1次/d，睡前口服；對照組給予本院藥房加工的同等樣式淀粉制安慰劑10 mg，1次/d，睡前口服。如有必要，心絞痛發作時可舌下含服硝酸甘油片(河北醫科大學制藥廠，批號：H13022503)每次0.5 mg。

1.3觀察指標 于治療前和治療后：(1)記錄兩組匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)〔7〕各分項(包括入睡時間、睡眠質量、睡眠時間、睡眠效率、睡眠障礙、使用睡眠藥物、日間功能障礙)評分和總評分。(2)收集兩組空腹12 h后肘靜脈血5 ml，檸檬酸鈉抗凝混勻靜置15 min，以3 500 r/min離心10 min，分離血清并標記后保存于-20℃冰箱保存待測。用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)測定血清內皮素(ET)-1、一氧化氮(NO)和降鈣素基因相關肽(CGRP)水平。人ET-1和NO檢測試劑盒，上海酶聯生物科技有限公司生產；人CGRP檢測試劑盒，上海康朗生物科技有限公司生產，具體操作步驟按相應說明書進行。(3)觀察并記錄兩組治療前后心絞痛發作頻率(次/w)、持續時間(min)、硝酸甘油消耗量(mg/w)及治療期間發生的藥物不良反應。

1.4統計學方法 采用SPSS25.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前后PSQI評分比較 治療前兩組PSQI評分無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組PSQI各因子及總評分均明顯下降，觀察組比對照組下降更加明顯(均P<0.05)，見表2。

2.2兩組血管內皮因子比較 治療前兩組ET-1、NO及CGRP水平無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組ET-1水平均明顯降低，NO及CGRP水平均明顯升高，且觀察組較對照組變化更明顯(P<0.05)，見表3。

2.3兩組VAP療效比較 治療前兩組心絞痛發作頻率、持續時間、硝酸甘油消片耗量無明顯差異(P>0.05)。治療后兩組各指標均明顯降低，觀察組較對照組降低更顯著(P<0.05)，見表4。

2.4兩組安全性評價 治療期間兩組均無死亡病例，無病例脫落及失訪。兩組藥物不良發生率無統計學差異(P>0.05)，對癥處理后不良反應緩解，均未影響療程。見表5。

表2 兩組PSQI評分比較分，n=36)

表3 兩組ET-1、NO和CGRP水平比較

表4 兩組治療前后心絞痛發作頻率、持續時間、硝酸甘油消片耗量比較

表5 兩組藥物不良反應比較〔n(%)，n=36〕

3 討 論

失眠主要表現為入睡困難(入睡時間>30 min)、睡眠維持障礙(夜間覺醒次數>2次)、早醒、睡眠質量下降和睡眠時間減少(<6.5 h)，同時伴有疲勞、情緒異常、軀體不適、認知障礙等日間功能障礙〔6,8〕。失眠是患者睡眠感不滿意的主觀感受，因此臨床上常用自述失眠進行相關診治和研究〔2,3〕。失眠可單獨存在，亦可與軀體疾病共病，冠心病患者中失眠多見〔4,6,8〕。交感神經興奮及血管內皮功能紊亂均可增加冠狀動脈痙攣易感性，而失眠會加重交感興奮和血管內皮功能紊亂〔4〕，進而導致VAP的發生和病情加重〔1〕。

ET-1是具有較強縮血管作用、CGRP和NO則是具有較強舒張血管作用的血管內皮因子，與冠心病密切相關〔11,12〕，尤其是CGRP可明顯擴張冠狀動脈血管床〔13〕。本研究提示唑吡坦片可明顯改善血管內皮功能。改善VAP病情、提高其臨床治療效果，其機制與唑吡坦通過鎮靜催眠作用降低了交感神經興奮并改善了冠狀動脈血管內皮功能相關。

綜上，唑吡坦可明顯降低VAP伴SRI患者睡眠質量，改善VAP治療效果，且無明顯藥物不良反應總發生率增加，其機制與唑吡坦降低患者交感興奮和改善血管內皮功能相關，為該類患者的治療提供了新的治療思路。但本研究觀察時程短，且為小規模、單中心研究，更大規模的多中心長期觀察有待進一步探討。