神經免疫在高血壓中的研究進展

張國城，江洪

(武漢大學人民醫院心內科 武漢大學心臟自主神經研究中心 武漢大學心血管病研究所心血管病湖北省重點實驗室，武漢 430060)

高血壓是全球發病率較高的慢性病之一，我國成年人高血壓的發病率約為23.2%[1]。高血壓控制不佳可導致多種靶器官和血管損傷，造成心腦血管意外，嚴重威脅人類健康。除繼發原因外，原發性高血壓的發病機制主要包括遺傳因素、環境因素、高鹽攝入、血流動力學異常以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活等。近年研究發現，自主神經系統(autonomic nervous system，ANS)失衡也參與了高血壓的發病，主要表現為交感神經活動增強、迷走神經活動相對減弱，而交感神經不僅支配心臟與脈管系統，也支配免疫系統(脾臟、骨髓等)[2]。此外，高血壓常伴隨全身慢性炎癥狀態，患者的中樞和外周免疫均被激活[3]。因此，ANS與免疫系統相互影響并在高血壓的發生發展中發揮關鍵作用。目前針對高血壓主要采用藥物治療，但大量難治性高血壓患者對降壓藥物不敏感，因此開發更安全、有效的高血壓防治策略迫在眉睫。現就神經免疫在高血壓中的研究進展予以綜述。

1 ANS失衡與高血壓

ANS在調節血壓中發揮重要作用，血壓升高首先被頸動脈竇壓力感受器感知，再由竇神經上傳至孤束核并經負反饋抑制交感神經信號傳出，同時影響迷走神經背核和疑核，導致迷走神經活動增強，從而維持血壓穩定。腎素-血管緊張素(angiotensin，Ang)-醛固酮系統激活、炎癥浸潤交感神經中樞均可導致交感神經活動增強、迷走神經反射減弱，進而導致高血壓的進展[3]。

高鹽攝入、肥胖等高血壓危險因素均可造成壓力反射功能障礙，如鹽敏感性高血壓患者鹽敏感性越高，壓力感受器的功能越低，其體內迷走神經活動減弱[4]。高血壓伴肥胖患者不僅存在壓力感受器損害，還可能伴隨其他感受器(如心肺感受器和化學感受器)損害，而感受器功能降低可導致迷走神經傳入活動減弱，對中樞和外周交感神經活動的拮抗作用下降，從而使交感神經過度激活[5]。動物實驗發現，自發性高血壓大鼠AngⅡ可通過與AngⅡ-1型受體結合激活蛋白激酶C，從而激活交感神經中樞下丘腦室旁核(paraventricular nucleus，PVN)神經元突觸前和突觸后N-甲基-D-天冬氨酸受體，導致交感神經傳出活動增強[6]。

腎臟是參與高血壓進展的重要外周器官之一，腎交感神經激活可促進腎素分泌，導致腎小管鈉的重吸收增加，加重水鈉潴留[7]。某些慢性和終末期腎病患者腎臟交感神經激活、血清去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)水平升高，從而誘發高血壓[8]。此外，腎臟還可通過心腎相互作用影響循環系統。有研究發現，腎臟與心臟的交感神經間可能存在“心-腎軸”，近端腎交感神經電刺激不僅會導致血壓升高，還會通過激活左側星狀神經節誘導心房顫動[9]。因此，腎交感神經可能是全身交感系統的重要調節靶點，干預腎交感神經或可成為抵抗性高血壓的一種新型治療方式。

2 免疫系統對高血壓患者ANS的作用

高血壓常伴有全身慢性炎癥狀態，而炎癥會促進高血壓的進展。炎癥促進高血壓的機制之一即炎癥細胞或炎癥因子通過浸潤中樞神經系統影響PVN等中樞自主神經核團神經元活性，導致外周ANS失衡[3]。

2.1小膠質細胞的作用 小膠質細胞是中樞神經系統的主要免疫細胞，來源于胚胎卵黃囊的原始巨噬細胞，可以感受中樞病理狀態并活化，從而釋放細胞因子調節神經元活動。Shen等[10]發現，皮下輸注AngⅡ或喂食L-N(G)-硝基-L-精氨酸甲酯誘導的高血壓小鼠PVN小膠質細胞數量顯著增加，同時腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)和白細胞介素(interleukin，IL)-1β水平升高，而耗竭小膠質細胞可顯著降低小鼠血壓、抑制神經炎癥，同時降低外周NE和抗利尿激素水平，表明小膠質細胞是高血壓神經炎癥激活的重要因素，可通過釋放炎癥因子發揮作用。研究發現，小膠質細胞可通過直接上調神經元谷氨酸受體的表達調節神經元可塑性[2]。此外，小膠質細胞還可通過“腸-腦軸”影響PVN，皮下輸注AngⅡ誘導的高血壓大鼠表現為小膠質細胞激活、腸道菌群紊亂以及腸壁屏障破壞，腦室內灌注化學修飾的四環素-3則可通過抑制小膠質細胞活化改善大鼠腸道菌群和腸道生理，從而降低大鼠血壓及交感神經活動[11]。以上研究表明，小膠質細胞可通過多種途徑激活PVN神經元，但具體機制目前仍未明確。未來，抑制小膠質細胞活化或誘導其向抑炎作用的M2型巨噬細胞分化可能成為高血壓治療的新策略。

2.2血管周圍巨噬細胞(perivascular macrophages，PVM)的作用 既往研究發現，血腦屏障功能障礙與中樞炎癥及腦血管疾病相關，血腦屏障通透性增加可使外周小膠質細胞活化分子(如AngⅡ)和促炎細胞因子進入中樞，從而激活PVN，導致外周交感神經活動增強[12]。而PVM激活又可增加血腦屏障通透性，使AngⅡ進入中樞與PVM表面的AngⅡ-1型受體結合，導致PVM產生的超氧化物增加，進一步加重中樞氧化應激損傷，影響高血壓患者血管神經調節和認知功能，耗竭PVM則可改善高血壓引起的認知功能障礙[13]。Yu等[14]研究發現，耗竭急性心肌梗死模型大鼠大腦PVM后，大鼠腦脊液前列腺素E2水平、PVN神經元興奮性以及血漿NE水平均顯著降低，而腦室內的TNF-α和IL-1β水平無顯著變化。另一研究在腦卒中型自發性高血壓大鼠模型中也有類似發現[15]，表明PVM可在TNF-α等促炎細胞因子的作用下激活并產生前列腺素E2，進而激活交感神經。

2.3細胞因子的作用 高血壓與外周及中樞促炎細胞因子表達上調有關，高血壓動物模型自主神經中樞PVN以及延髓頭端腹外側區的TNF-α、IL-1β、IL-6、CC趨化因子配體2水平均升高，而拮抗這些促炎細胞因子可顯著降低高血壓模型動物血壓[16]。Ho等[17]研究發現，果糖喂養的高血壓模型大鼠IL-1β、IL-6、TNF-α也會浸潤孤束核，進而影響一氧化氮合酶信號轉導通路，導致一氧化氮合成減少，從而干擾孤束核對血壓的調節。穹窿下器官和腦極后區是大腦感受循環促炎細胞因子并做出響應的重要腦區，穹窿下器官和腦極后區的神經可投射至延髓腹外側區。研究發現，將TNF-α或IL-1β直接顯微注射至大鼠穹窿下器官，可導致大鼠平均血壓顯著升高、心率增加、腎交感神經活動顯著增強[18]；向大鼠腦極后區注射TNF-α也有類似作用[19]。此外，IL-17在維持高血壓以及血管功能損傷中也發揮重要作用[20]。研究發現，IL-17可促進左側星狀神經節重塑、加重ANS失衡與心電生理不穩定性[21]。部分細胞因子也可通過抗炎作用改善高血壓，如轉化生長因子(transforming growth factor，TGF)-β由神經元、星形膠質細胞、小膠質細胞等細胞產生，可與小膠質細胞上的TGF-βⅠ型受體結合，抑制其活化并誘導小膠質細胞向抗炎表型轉化，中樞注射TGF-β1可維持神經穩態，并顯著降低高血壓小鼠的血壓[22]。因此，細胞因子可通過作用于中樞免疫細胞或直接作用于中樞神經核團發揮作用，是聯系ANS與免疫系統的重要介質，未來可成為診斷高血壓的生物標志物或治療靶點。

3 ANS對高血壓患者機體免疫的作用

交感神經與迷走神經纖維高度支配淋巴組織，在淋巴組織中的免疫細胞周圍存在神經末梢，且免疫細胞表面表達腎上腺素能和膽堿能受體，因此自主神經通過神經遞質作用于免疫細胞調節細胞因子釋放[23]。高血壓狀態下主要是交感神經促炎作用增強而迷走神經抑炎作用減弱，但自主神經對免疫狀態的影響與機體狀態及受體有關。

3.1交感神經的促炎作用 交感神經過度激活和NE釋放是高血壓早期免疫系統激活的重要因素。Ganta等[24]發現，中樞給予AngⅡ可增加大鼠脾腎交感活動，導致IL-1β、IL-6、IL-2和IL-16等炎癥細胞因子水平升高。骨髓交感神經張力增加可通過β2腎上腺素能受體促進T細胞在骨髓的存活與歸巢，從而促進炎癥[25]。Santisteban等[26]研究發現，自發性高血壓大鼠骨髓中的炎癥細胞和促炎細胞因子水平升高，炎癥細胞遷移至PVN可加重神經炎癥，而口服米諾環素則可減輕周圍和中樞炎癥，抑制交感神經活動，表明高血壓大鼠骨髓交感神經激活可促進炎癥細胞產生，而中樞的炎癥狀態也會加重交感活化，從而形成惡性循環。但也有研究發現，輸注NE可抑制高血壓小鼠脾臟T淋巴細胞活化，同時減少促炎細胞因子釋放[27]。因此，交感神經激活既可促進腎臟和血管的局部炎癥浸潤，也可抑制免疫器官的功能，增加感染的風險，這可能與機體內環境以及作用受體的不同有關。

3.2迷走神經的抗炎作用 2000年，Borovikova等[28]提出了“膽堿能抗炎通路” 的概念，即迷走神經末梢釋放的乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)通過作用于巨噬細胞表面的膽堿能受體抑制巨噬細胞活化、減少炎癥因子(如TNF)釋放，發揮抗炎作用。但也有研究發現，在自發性高血壓大鼠發病前，激活α7煙堿型乙酰膽堿受體(α7 nicotinic acetylcholine receptor，α7-nAchR)可導致大鼠骨髓和脾臟中的CD161a+/CD68+單核巨噬細胞大量增殖，同時IL-6和IL-1β產生增加，進而導致腎臟炎癥浸潤加重[29]。提示煙堿型膽堿能受體的激活具有促炎和抗炎雙重作用，在遺傳性高血壓大鼠體內表現為促炎作用，可能與其先天性的免疫狀態及造血異常有關。

脾臟是膽堿能抗炎通路中重要的中間器官，由交感神經支配，腹腔迷走神經激活可導致脾交感神經釋放NE，而脾臟中存在一種可以合成分泌Ach的T細胞，NE與該T細胞表面的β2腎上腺素能受體結合可分泌Ach，導致脾臟中的Ach水平升高，Ach與巨噬細胞表面α7-nAchR結合，抑制TNF-α的合成和釋放[30]。目前，迷走神經與脾神經的聯系方式尚存在爭議，且迷走-脾神經途徑激活在高血壓中的作用也存在矛盾。Carnevale等[31]發現，AngⅡ刺激可導致小鼠脾交感神經激活與NE釋放，從而激活脾臟中的胎盤生長因子，介導血管和腎臟的T細胞浸潤，但切斷頸迷走神經或腹腔迷走神經后上述作用則消失。此外，脾神經熱消融也可改善高血壓、減輕T細胞對主動脈和腎臟等的浸潤[32]。綜上，脾神經激活在炎癥中的矛盾作用可能是由于脾神經對不同免疫細胞作用途徑不同：α7-nAchR主要分布于巨噬細胞表面，因此脾神經激活可通過膽堿能抗炎通路抑制巨噬細胞分泌TNF；而T細胞表面主要表達β2腎上腺素能受體，脾神經激活釋放NE可促進T細胞的活化。

4 高血壓的神經調控治療

高血壓時激活的交感神經可促進免疫活化及促炎細胞因子的表達，而活化的免疫細胞和促炎細胞因子又可激活中樞交感神經核團，從而形成惡性循環，而針對自主神經的調控治療可抑制交感神經、恢復ANS平衡，從而打破這種惡性循環。目前已應用于臨床以及尚在動物實驗階段的神經干預靶點主要包括腎交感神經、頸動脈竇、頸動脈體和迷走神經，自主神經干預治療高血壓的重要研究見表1。

4.1腎去神經術(renal denervation，RDN) RDN已在多種高血壓動物模型中被證實具有抑炎作用[33-35]。RDN可降低AngⅡ輸注誘導的高血壓模型小鼠的血壓，且通過抑制樹突狀細胞功能減輕T細胞活化與血管浸潤以及腎臟損傷[34]。研究發現，雙側RDN可顯著降低尼古丁輸注誘發的自發性高血壓模型大鼠的血壓，該作用是通過抑制CD161a+/CD68+M1型巨噬細胞向腎臟浸潤實現的[35]。因此，RDN可通過抑制固有免疫與適應性免疫起到治療高血壓的作用。目前關于RDN的臨床研究較多。Krum等[36]于2009年首次進行了基于導管的RDN臨床試驗，即SYMPLICITY HTN-1試驗，該試驗共納入50例難治性高血壓患者，隨訪1年后發現，RDN術后患者收縮壓和舒張壓分別平均降低27 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和17 mmHg；SYMPLICITY HTN-2試驗也得出了相似的結論[37]；SYMPLICITY HTN-3試驗共納入535例抵抗性高血壓患者，結果并未發現DN有顯著的降壓效果，但試驗中約39%的患者藥物治療方案發生了改變，且由于操作者經驗不足，僅約6%的患者進行了理想的RDN，這可能對試驗結果造成一定影響[38]。但此后開展的一系列臨床研究均證明RDN有效[39-41]。同時，臨床研究也表明，RDN可抑制高血壓患者血漿單核細胞活化以及TNF-α等炎癥因子的釋放[42]。目前關于RDN的研究隨訪時間多在1年內，因此RDN降低血壓的遠期有效性和安全性尚無確切臨床證據證實。

表1 自主神經干預治療高血壓的重要研究

4.2頸動脈竇壓力感受器刺激療法(baroreflex activation therapy，BAT) 頸動脈竇功能障礙是高血壓的原因之一。BAT可以增強外周迷走神經活動，降低交感神經張力。動物實驗顯示，慢性BAT可抑制交感神經，治療因高鹽攝入引起的高血壓[43]。Tordoir等[44]研究發現，17例接受BAT的難治性高血壓患者血壓顯著降低，同時與手術相關的不良事件的發生率也降低。另一項BAT Ⅲ期臨床試驗設置了5個終點，即6個月時的短期療效、12個月時的長期療效、程序安全性、BAT安全性和設備安全性，結果顯示，短期療效和程序安全性均未達到預期[45]。目前所用的BAT設備Rheos需要通過手術放置且電池壽命短，故尚未用于抵抗性高血壓的臨床治療；改良后的BAT設備Barostim Neo可顯著降低高血壓患者診室血壓和24 h動態血壓[46]，但結論還需未來更多隨機對照研究的驗證。

4.3頸動脈體消融 頸動脈體作為化學感受器，除了可感受缺氧狀態下血液的變化外，其功能也會受到免疫狀態的影響。暴露于慢性間歇性缺氧的大鼠頸動脈體中的TNF-α、IL-1β等促炎細胞因子水平顯著升高，導致其頸動脈體活動增強，交感神經傳入增加[51]。動物研究顯示，頸動脈體消融可降低血壓[47]。然而，Narkiewicz等[48]的一項前瞻性研究納入15例抵抗性高血壓患者，隨訪12個月后發現，單側頸動脈體消融后24 h患者動態血壓和肌肉交感神經活性均無顯著變化。目前關于頸動脈體消融的研究仍較少，但頸動脈體作為化學感受器對血液氧含量等非常敏感，未來或可用于治療由睡眠呼吸暫停綜合征引起的高血壓。

4.4迷走神經刺激 動物研究表明，迷走神經刺激可促進ANS再平衡、降低鹽敏感性大鼠血壓、提高長期存活率、改善心臟纖維化[49]。Zhou等[50]研究發現，經皮低水平迷走神經刺激可顯著降低射血分數保留的心力衰竭大鼠的血壓，并通過抑制炎癥細胞對心臟的浸潤改善左心室功能和纖維化。但目前關于迷走神經刺激治療高血壓的臨床研究較少。

5 小 結

神經免疫是高血壓發生發展的重要機制。高血壓時ANS失衡表現為交感神經過度激活以及迷走神經功能減弱。激活的交感神經作用于免疫系統主要表現為促炎作用，而激活的免疫細胞(如小膠質細胞)及促炎細胞因子可進一步激活自主神經中樞(如PVN)，導致交感神經活動增強。目前的降壓治療主要為藥物治療，但仍有許多抵抗性高血壓患者對藥物治療反應不佳，因此打破免疫失衡與ANS失衡這一惡性循環可為難治性高血壓患者的治療提供新策略。未來，自主神經的調控治療具有廣闊的臨床應用前景，但仍需進一步研究探索其更安全、高效的干預方式。