對比增強經顱多普勒對隱源性缺血性卒中和先兆性偏頭痛患者與右向左分流不同分流量相關性的研究

郭 蓉， 殷麗麗， 張思藝， 李向南

隱源性缺血性卒中(cryptogenic ischemic stroke,CIS)和有先兆偏頭痛(migraine with aura,MA)患者存在右向左分流(right-to-left shunt,RLS)的比例明顯高于正常人群。RLS的異常通道可以使肺循環的物質不經過肺進入體循環，下肢靜脈血栓和房間隔動脈瘤形成的固體或氣體血栓通過RLS異常通道引起大腦中動脈閉塞或皮質梗死，即反常性栓塞(paradoxical embolism,PE)，多見于中青年缺血性卒中和CIS患者[1]，一項研究入組347例18～49歲青年CIS患者，發現MA與CIS明顯相關，MA患者的PFO發生率明顯增加，是獨立的血管危險因素[2]。研究發現，有偏頭痛的CIS患者中PFO的比率達到79%，PE可能是CIS和MA共同的發病機制[3]。然而，大部分的研究主要是針對卵圓孔(patent foramen ovale,PFO)未閉，對房間隔動脈瘤、動脈導管未閉、以及心外的肺動靜脈瘺等的研究不多，對比增強經顱多普勒(contrast enhanced transcranial doppler,cTCD)技術可以發現絕大多數的心臟內、外的RLS。Mojadidi MK等對27項診斷心內RLS的研究進行了Meta分析認為，cTCD診斷RLS可以達到97%的敏感性、93%的特異性和95%的準確率[4]。cTCD對顱內的微栓子信號(MES)的高敏感性，可以彌補右心聲學造影經食道超聲心動圖(Contrast transesophageal cardiac ultrasound,cTEE)單一心動圖平面的缺陷。同時，cTCD具有無創性、更加有效的進行Valsalva動作(VA)、根據監測到的MES數量進行分流量的分級等優勢[5]，對具有潛在RLS相關性PE、減壓病風險的職業中(如潛水)進行常規cTCD檢查，可以提高RLS的檢出率[6]。2019年世界神經學聯合會神經超聲學組拉丁美洲成員組發表共識，cTCD與TEE在評估RLS中是互補的診斷技術[7]。

本研究使用cTCD對CIS和MA患者進行RLS診斷，并根據MES數量進行分流量的分級，對CIS、MA患者的RLS的特點進行對比研究，分析CIS、MA與RLS的相關性、與分流量大小的相關性，進一步探討在臨床診治中的作用。

1 對象和方法

1.1 研究對象 本研究獲得遼寧省人民醫院倫理委員會通過，所有入組對象均簽署了知情同意書。連續入組2018年1月-2019年12月遼寧省人民醫院神經內科就診的18～55歲CIS患者52例、MA患者45例，同期院內健康志愿者33例做為正常對照組(normal control,NC組)。患者診斷符合2014年中國缺血性卒中指南診斷標準[8]，由至少2名神經內科醫師診斷缺血性卒中或短暫性腦缺血發作(transient ischemic attack,TIA)，影像學檢查包括頭部CT 和/或MR，進行TOAST分型入組CIS患者，并進行PE風險量表評分(RoPE)[9]，記錄患者一般情況，包括性別、年齡、卒中家族史、吸煙史、服藥史、高血壓、糖尿病及高脂血癥病史。同期入組根據國際頭痛分型第三版[10]診斷以視覺先兆為主的MA患者，由2名經過頭痛問卷培訓的神經內科醫師進行一般情況調查，包括性別、年齡、吸煙史、服藥史、高血壓、糖尿病及高脂血癥病史，偏頭痛問卷包括偏頭痛家族史、發病年齡、持續時間、頭痛頻率、頭痛程度、伴隨癥狀等。所有入組者均排除了由于認知障礙、言語障礙或意識障礙等不能進行問卷調查;排除嚴重的心肺疾病、腎臟疾病、血液系統疾病等;排除不能配合進行cTCD的VA動作及顳窗透聲不良不能進行TCD檢查等。CIS組需排除合并偏頭痛;MA組需排除顱內外血管狹窄或閉塞性腦梗死。最后入組48例CIS患者(38.4±8.6)歲,42例MA患者(37.4±13.2)歲,NC組33例(36.6±6.4)歲。

1.2 cTCD(EMS-9PB，德力凱)檢查方法 由1名經過培訓的TCD醫師按照《中國神經超聲的操作規范(二)》[11]進行操作并診斷，使用栓子監測軟件，設置單通道雙深度(50～62 mm)，取樣容積10 mm，受試者平臥位，操作者手持1.6 MHz探頭放置在受試者左側顳窗監測大腦中動脈，由1名經過培訓的護士在右側肘靜脈建立靜脈通路，經18G三通管快速推注由9 ml生理鹽水、1 ml潔凈空氣、回吸1滴受試者自體血組成的造影劑，此操作在靜息狀態時一次、VA動作時兩次，每次操作之間至少間隔2 min，記錄其中一次監測到最大量的MES數量。VA使用壓力計法，受試者吹壓力計指針增加至少40 mmHg并持續至少10 s，TCD頻譜收縮期血流速度峰值下降至少20%。

1.3 RLS的診斷和分級 MES的判斷是通過機器自動監測計數，由至少2名醫師分別進行錄像回放進行確定，MES的診斷標準是單方向出現于頻譜內任何心動周期、時程<300 ms、強度≥背景強度3 dB、雙深度時間差、樂鳴音[11]。根據單側MCA監測到的MES的數量進行0～4級分級[12]:0級(無MBs);1級(1～10 MBs);2級(11～25 MBs);3級(>25 MBs，沒有雨簾);4級(雨簾狀)(見圖1)。

1.4 統計學分析 采用SPSS 24.0統計學軟件進行統計學分析。計量資料用t檢驗，計數資料用χ2檢驗和Fisher檢驗。所有數據符合正態分布，為雙側檢驗，P<0.05認為有統計學意義。

2 結 果

2.1 CIS組、MA組和NC組 3組之間的RLS陽性率比較 3組的平均年齡比較無明顯差異[MA (37.4±13.2)，CS (38.4±8.6)，NC (36.6±6.4)，P=0.723];MA組和NC組女性比例是64.3%(27/42)和69.7%(23/33)，明顯高于CIS組35.4%(17/48)(P=0.003)(見表1)。RLS陽性率比較，MA組(57.1%，24/42)和CIS組(60.4%，29/48)的RLS陽性率均比NC組(30.3%，10/33)明顯增高(P=0.02，P=0.008);MA(57.1%，24/42)組和CIS組(60.4%，29/48)的RLS陽性率比較無明顯差異(P=0.753)。

表1 先兆性偏頭痛組(MA組)、隱源性卒中組(CS組)與正常對照組(NC組)一般情況比較

2.2 3組的RLS不同分流量之間的比較 RLS的分流量分組為小量和中量分流組(1級和2級)和大量分流組(3級和4級);MA組(40.5%，17/42)和CIS組(31.3%，15/48)的小量和中量分流率與NC組(27.3%，7/33)小量和中量分流率比較，均沒有明顯差異(P=0.076，P=0.318)。CIS組的大量分流率(29.2%，14/48)明顯高于NC組的大量分流率(9.1%，3/33)(P=0.029);MA組的大量分流率(16.7%，7/42)與NC組的大量分流率(9.1%，3/33)比較沒有明顯差異(P=0.497);MA組大量分流率(16.7%，7/42)和CIS組大量分流率(29.2%，14/48)進行比較，沒有明顯差異(P=0.162)(見表2～表4)。

表2 先兆性偏頭痛組(MA組)和正常對照組(NC組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

表3 隱源性卒中組(CS組)和正常對照組(NC組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

表4 先兆性偏頭痛組(MA組)和隱源性卒中組(CS組)RLS不同分流量陽性率(%)比較

A：1級(1～10 MBs)

B：2級(11～25 MBs)

C：3級(>25 MBs，沒有雨簾)

D：4級(雨簾狀)

3 討 論

正常人群存在RLS的比率是25%～30%，其中極少數是大量分流[12]。近年來，使用cTCD診斷MA患者RLS陽性率是50%～65%，大量分流比率達到16%～32%[13～15]，CIS患者的RLS陽性率和大量分流的比率也明顯高于NC組[16,17]。一項國內多中心研究顯示MA組RLS陽性率和大量分流率均顯著高于正常組(63.8% vs 29.4%，P<0.001；32.1% vs 6.4%，P<0.001)[13]。Akio Iwasaki等人研究了112例偏頭痛患者(MA組62例，MWOA組50例)，MA組的RLS陽性率明顯高于MWOA組(62.9% vs 44.0%,P=0.046)，但是RLS不同的分流量之間沒有差異[14]。國內一項多中心病例對照研究153例CIS患者中的心內RLS比率是39%，大量分流的比率(18%)比正常對照組(5%)明顯增高(P<0.001)[16]，Lee等人回顧分析508例進行了cTCD檢查的急性缺血性卒中患者，TOAST分型后CIS患者中3級以上的RLS是大動脈粥樣硬化性卒中的2.95倍;4級RLS是大動脈粥樣硬化性卒中的8倍，RLS與CIS具有顯著的和獨立的相關性[17]。Gretchen E等人回顧分析了MA和卒中相關性的文獻，女性、尤其在絕經期前的女性，MA的發病率是男性的2倍，與卒中明顯相關，發病機制包括心房RLS和MA相關性卒中，其次是有微栓子性缺血先兆[18]。

本研究使用cTCD進行RLS的診斷，對比了MA、CIS的RLS陽性率及RLS不同分流量之間的關系，結果顯示，MA組和CIS組的RLS總陽性率均明顯高于NC組(P<0.05)，與國內外研究結果一致。根據cTCD結果進行分流量的分級后比較，MA組和CIS組的RLS小量和中量分流的總陽性率與NC組比較均沒有明顯差異，MA組的RLS大量分流比率與NC組比較雖然沒有統計學差異，但是比率增高，CIS組的RLS大量分流比率明顯高于NC組(P<0.05)，CIS組的大量分流比率與MA組統計學比較差異不明顯，但是CIS組的大量分流比率高于MA組。結果顯示，MA和CIS患者中的RLS總陽性率明顯高于正常人群，CIS組中RLS大量分流比率高于MA組，與NC組比較由統計學差異。

研究發現，MA、CIS與RLS都存在明顯的相關性，RLS可能是MA和CIS獨立的危險因素。RLS大量分流比率在CIS患者中明顯增高，MA患者中RLS大量分流率較正常組增高，但是沒有明顯差異，因此，RLS大量分流可能是CIS的獨立的危險因素。MA和CIS由于RLS這個共同的解剖結構基礎是否存在相關性還需要進一步的研究。

本研究的局限性是樣本量較少、存在性別差異，可能存在一定的偏倚性。進一步的研究將增加樣本量，并對之前的MA和CIS患者進行隨訪，對偏頭痛合并卒中的患者進行RLS的相關性研究，希望為臨床診斷和治療提供更多的依據。