以色列初創(chuàng)利用轉(zhuǎn)基因打造植物工廠 可生產(chǎn)乳制品及色素、香精

在食品和飲料行業(yè)中使用植物性成分的趨勢正在上升。然而，將化學(xué)品（如著色劑和香料）向天然化合物的轉(zhuǎn)變過程中，也意味著對傳統(tǒng)農(nóng)業(yè)系統(tǒng)的依賴程度越來越高。

無論來自動物還是植物，即使這是一種天然途徑，生物生產(chǎn)也并非真正可持續(xù)——過度依賴土地、水和肥料，產(chǎn)生大量有機(jī)廢物，并且產(chǎn)量非常有限。

因此，以色列初創(chuàng)公司Pigmentum正在采取一種更可持續(xù)的方法來生產(chǎn)天然化合物。它利用轉(zhuǎn)基因改性和分子農(nóng)業(yè)技術(shù)，將室內(nèi)或室外種植的作物轉(zhuǎn)變?yōu)楦邇r(jià)值化合物的高效生產(chǎn)工廠，用于食品、制藥和化妝品行業(yè)天然化合物的大規(guī)模生產(chǎn)，成本僅為當(dāng)前基于發(fā)酵的的工業(yè)生產(chǎn)的一小部分。

Pigmentum創(chuàng)立于2018年，去年年初加入了以色列北部的Fresh Start孵化器。目前正在開發(fā)一種專有且受專利保護(hù)的分子技術(shù)平臺。該公司預(yù)計(jì)，其第一個針對制藥行業(yè)的化合物將于2023年中期進(jìn)入市場，而第一批食品配料將需要更長時間才能實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，有可能在2025年之前進(jìn)入市場。

該公司首席執(zhí)行官盧特基和首席技術(shù)官阿木爾在耶路撒冷希伯來大學(xué)史密斯農(nóng)業(yè)學(xué)院完成學(xué)業(yè)后，提出了轉(zhuǎn)基因植物中可誘導(dǎo)機(jī)制的概念。后來，在植物基因組學(xué)和代謝工程領(lǐng)域的知名專家范斯滕教授的支持下，他們聯(lián)合創(chuàng)立了Pigmentum并開發(fā)了公司的專有技術(shù)。

盧特基

阿木爾

范斯滕

其專有技術(shù)建立在轉(zhuǎn)基因植物的誘導(dǎo)機(jī)制之上。這意味著，在外部農(nóng)用化學(xué)信號啟動之前，這些為生產(chǎn)特定化合物所編輯的基因是“完全沉默的”。

“我們的植物工廠生產(chǎn)生物質(zhì)的同時，以自然的高速率生長。”盧特基解釋道，“只有當(dāng)通過灌溉系統(tǒng)或噴灑設(shè)備施用特定的農(nóng)用化學(xué)品時，植物才會對特定化合物的超表達(dá)做出反應(yīng)——這是Pigmentum的核心知識產(chǎn)權(quán)。”

該技術(shù)能生產(chǎn)各種化合物，包括細(xì)胞毒性物質(zhì)和許多復(fù)雜的化合物。通常，這些化合物生產(chǎn)難度大、成本高昂。另一方面，還可以通過抑制遺傳元素來調(diào)控生物合成途徑，以最少量的副產(chǎn)物得到目標(biāo)化合物。

概括地說，該公司生產(chǎn)天然化合物的流程可分為以下三步：1、在實(shí)驗(yàn)室中，從分子水平上對植物進(jìn)行克隆和基因工程改造，然后進(jìn)行組織培養(yǎng)，之后將其移至溫室進(jìn)行農(nóng)化活化；2、收獲生物質(zhì)，從組織中提取化合物；3、根據(jù)最終產(chǎn)品應(yīng)用不同的處理方法。例如，蛋白質(zhì)將經(jīng)歷純化過程，而對于色素，這個過程是“完全不同的”。

作為Pigmentum植物工廠的是羅馬生菜。

以色素為例，在食品中，一種用作色素的是花青素。根據(jù)pH值，花青素可以表現(xiàn)出紅、紫、藍(lán)、黑。在自然界中，這種色素普遍存在于這些顏色的蔬果中，如藍(lán)莓、黑莓、覆盆子和草莓。

而與花青素的傳統(tǒng)生產(chǎn)相比，Pigmentum的技術(shù)可以將其產(chǎn)量提高15倍。

另一種正在開發(fā)的化合物是香草醛（又名香蘭素），它是香莢蘭提取物的主要成分。鑒于天然香草醛不穩(wěn)定的供應(yīng)鏈，改進(jìn)生產(chǎn)方式是有必要的。

為食品和飲料行業(yè)生產(chǎn)天然香草是一個時間和勞動密集型的過程。香莢蘭的授粉和收獲主要是在熱帶種植區(qū)手工進(jìn)行，而熱帶氣候區(qū)越來越受到氣候變化的影響。

因此，大多數(shù)香草味的香精是由石化原料合成的。而Pigmentum的技術(shù)可以緩解天然香草供應(yīng)鏈的壓力，減少石化合成替代品的需求。

有趣的是，Pigmentum還在其轉(zhuǎn)基因生菜品種中生產(chǎn)動物源化合物。它著眼的第一個蛋白質(zhì)是牛奶中的主要蛋白質(zhì)：酪蛋白。該蛋白質(zhì)有四種亞型：αs1-酪蛋白，αs2-酪蛋白，β酪蛋白和κ-酪蛋白。Pigmentum希望將以上四種全部商業(yè)化以用于替代乳制品行業(yè)。

如今，越來越多的公司在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)這些化合物。例如另一家以色列初創(chuàng)公司Phytolon，它正在利用酵母的精確發(fā)酵技術(shù)在生物反應(yīng)器中生產(chǎn)與天然來源相媲美的色素。

精準(zhǔn)發(fā)酵在乳制品中也很受歡迎。例如，Perfect Day已經(jīng)在美國上市了其精準(zhǔn)發(fā)酵乳清。其他從事酪蛋白研究的初創(chuàng)企業(yè)包括以色列的Remilk和Imagindairy，以及愛沙尼亞的ProProtein。

如果生物等效的乳蛋白已經(jīng)能夠在實(shí)驗(yàn)室中生產(chǎn)，那么在轉(zhuǎn)基因植物中生產(chǎn)蛋白質(zhì)有什么好處？

根據(jù)Pigmentum的說法，與精準(zhǔn)發(fā)酵相比，基于分子農(nóng)業(yè)的技術(shù)主要優(yōu)勢在于資本支出。“種植植物源生物質(zhì)所需的前期投資要低得多。要擴(kuò)大規(guī)模，你只需要種植更多的植物，或者需要一個溫室。而這并不像大型發(fā)酵罐和相關(guān)發(fā)酵設(shè)施那樣昂貴。”

另一個好處是易于擴(kuò)展。精準(zhǔn)發(fā)酵初創(chuàng)企業(yè)承認(rèn)，實(shí)現(xiàn)規(guī)模化是商業(yè)化的障礙。在 Pigmentum的案例中，規(guī)模卻是優(yōu)勢。

值得關(guān)注的是，在該公司生產(chǎn)過程中，蛋白質(zhì)的“折疊”方式也是可取的。蛋白質(zhì)折疊是一個重要的細(xì)胞過程。蛋白質(zhì)必須正確地折疊成特定的三維形狀才能發(fā)揮其功能。

“我們的技術(shù)可以執(zhí)行蛋白質(zhì)的精確折疊，這對其功能至關(guān)重要。植物在這方面要比精確發(fā)酵好得多，酵母或細(xì)菌等微生物無法準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)蛋白質(zhì)折疊。”

Pigmentum平臺的另一個關(guān)鍵優(yōu)勢是能夠通過誘導(dǎo)表達(dá)系統(tǒng)產(chǎn)生“非常高的產(chǎn)量”和“高轉(zhuǎn)錄率”。

不過，Pigmentum尚未上市。在商業(yè)化之前，它需要克服一些障礙。

在食品工業(yè)中，Pigmentum的產(chǎn)品將被歸類為“新型食品”，同時也是轉(zhuǎn)基因產(chǎn)品（GM）。GM在美國比歐洲等其他地區(qū)獲得了更大的消費(fèi)者接受度。因此，該公司最初目標(biāo)是獲得GRAS認(rèn)證和進(jìn)入美國市場。

盧特基解釋說，對轉(zhuǎn)基因的恐懼在于戶外種植轉(zhuǎn)基因作物導(dǎo)致的“流動的遺傳污染”。然而，生菜可以在垂直農(nóng)業(yè)系統(tǒng)和溫室中種植，避免了在自然界中的“流動”。

盧特基提到的另一個潛在挑戰(zhàn)在于市場接受度，特別是在歐洲，歐洲歷來對食品生產(chǎn)中的轉(zhuǎn)基因技術(shù)持謹(jǐn)慎態(tài)度。但歸根結(jié)底，“這只是生菜汁”，盧特基說，“我們相信市場會適應(yīng)我們的產(chǎn)品，主要是因?yàn)樗且环N非常可持續(xù)的蛋白質(zhì)生產(chǎn)方法。”