讓十四名盲人復明 瑞典名校用豬皮膠原蛋白構建人工角膜植入物

角膜位于眼球最前端，遭受外傷時，最易遭受損傷甚至破裂。一旦角膜受損，往往會影響視力，嚴重時甚至會導致失明。

據統計，全球大約有1270萬人因角膜受損或患病而失明。對于這些患者而言，恢復視力的首選方法是接受來自人類捐贈者的移植角膜。然而，角膜供體相對缺乏，以國內為例，90%因角膜受損失明患者仍在黑暗中等待供體。

設計類似于人類角膜的人工合成角膜是一種極具前景的替代方案。早在1992年，美國馬薩諸州眼耳研究所設計的波士頓人工角膜就已獲FDA批準進入臨床。事實上，全球研究人員的腳步從未停止過。

近日，來自瑞典林雪平大學生物醫學工程的研究團隊開發了一種人工角膜植入物以及一種微創植入手術方法。這種角膜植入物由豬皮膚中的膠原蛋白制成，類似于人類角膜。

根據官方的介紹，在一項試點研究中，這種人工合成的角膜讓20名角膜病變患者（決大部分患者失明）恢復了視力，其中三名失明患者現在的視力恢復為20/20（視力表中的1.0或者5.0，為正常視力）。這項研究已發表。

這項研究由林雪平大學和生物工程角膜公司LinkoCare Life Sciences Ab共同領導。米哈德?拉菲特（Mehrdad Rafat）是第一兼通訊作者，尼爾·拉加利（Neil Lagali）是通訊作者。

“結果表明，我們開發的這種生物材料符合作為人體植入物的所有標準，這種材料可大量生產并儲存長達兩年。我們相信這種材料可以惠及更多視力受損人群。”本文通訊作者、林雪平大學生物醫學和臨床科學系教授拉加利說。

拉加利課題組的研究方向是在分子、基因和組織水平上研究導致角膜致盲的病理機制，以此開發新的再生治療和手術治療方案。

左為米哈德?拉菲特，右為尼爾?拉加利

拉菲特曾在加拿大渥太華大學獲得化學和生物工程博士學位，研究方向是生物材料和組織工程。他在渥太華大學和林雪平大學共同開發了第一個應用于臨床研究的生物工程角膜。同時，他是林雪平大學兼職高級講師，LinkoCare Life Sciences Ab的創始人之一。

研究人員在官方通稿中指出，這些積極的試驗結果為角膜盲癥患者和視力低下的患者帶來了希望，也意味著生物工程植入物有望成為供體角膜移植的替代方案。

利用豬皮膠原蛋白開發人工角膜植入物，可穩定存儲2年

角膜是人體中唯一的透明組織，沒有血管和淋巴管，處于相對“免疫赦免狀態”。因此，人工合成角膜也被視為是一種極具前景的供體角膜替代方案。

近年來，已有大量研究工作集中在基于生物工程方式開發人工角膜。值得一提的是，長久以來，本文兩位通訊作者的工作核心是探究生物工程角膜植入物的安全性和有效性。

角膜的主要成分是膠原蛋白。為了制造出更接近人角膜的人工角膜，研究團隊使用了I型醫用級豬真皮膠原蛋白分子，然后高度純化這些分子并在嚴格條件下生產，確保沒有動物組織或者其他生物成分殘留。由于純膠原蛋白是一種容易降解的軟材料，隨后研究團隊還將松散的膠原蛋白分子通過雙化學和光化學雙重交聯固定，構建了一種透明的可植入水凝膠支架，提升了強度和抗降解性。

研究團隊開發的人工角膜

在論文中，研究團隊將這種水凝膠支架稱之為生物工程雙交聯結構（Bioengineered Porcine Construct, Double Crosslinked，BPCDX）。它是一種 III 類醫療設備，植入眼睛后，旨在模擬天然角膜的特性和功能。研究中用的原材料是一種來自食品級的純化副產品，已被FDA批準用于青光眼手術醫療設備和傷口敷料。

研究人員在通稿中指出，他們制造出了一個靈活、有彈性的圓頂樣水凝膠支架，有點像“隱形眼鏡”。

研究人員指出，人工角膜植入物還未達到天然人角膜的抗拉強度，不過生物工程雙交聯結構在體內仍表現出抗降解性，能夠在人體植入后至少2年保持其完整性并維持角膜厚度。

由于膠原蛋白是一種缺乏單個細胞的結構化蛋白質，理論上講，接受角膜移植患者的免疫系統不會排斥豬皮膠原蛋白制成的角膜。

研究結果表明，人工角膜植入物至少可以穩定儲存2年，更有助于在全球范圍內的供給。而人眼角膜通常必須要在兩周內完成移植。

20名受試者改善視力，2年隨訪未報告不良反應

在論文中，研究團隊指出，他們既開發出了一種新的雙交聯方法生物工程雙交聯結構提高植入物的強度和穩定性，同時還強調使用了一種新的微創手術植入技術促進角膜增厚、重塑和快速傷口愈合。

拉加利解釋道，我們的方法是開一個小切口，通過這個小切口將人工角膜植入物插入到現有的角膜，無需切除患者的眼角膜，也無需縫合。切口可以使用激光技術高精度完成，也可以使用簡單的手術器械手動完成。而供體眼角膜移植手術通常需要切除患者的眼角膜，使用手術縫合線縫合，具有侵入性，且需要在較大的醫院完成。

研究團隊指出，該方法首先在豬上進行了測試，試驗結果證明，這種方式比傳統的角膜移植更簡單且可能更安全。

研究人員開發了一種新的微創方法

整套方案在動物上成功得到試驗后，為了獲得人體安全性和可行性數據，該團隊在伊朗和印度推進了人工角膜植入物的試點臨床試驗。

20名由于晚期圓錐角膜導致失明或者接近失明的患者參加了這項臨床試驗，其中14人術前失明，6人視力嚴重受損。手術未引發并發癥，組織愈合也相對較快。同時患者接受為期8周的免疫抑制眼藥水治療，以防止植入物發生免疫排斥反應。接受供體角膜移植的患者，往往需要多年使用免疫抑制藥物。

圓錐角膜是一種常見的角膜疾病，發生在角膜變薄并逐漸向外凸出為圓錐形時。圓錐角膜會導致視力模糊，并可能引發對光和眩光敏感，繼而引起不規則散光等。

這項臨床研究的主要目的在于驗證植入物的安全性和可行性。在研究中，他們發現角膜的厚度和曲率恢復到正常，受試者的視力與接受供體角膜移植的患者得到了同樣的改善效果。

在兩個試點臨床病例中，24個月內，BPCDX植入術治療晚期圓錐角膜患者臨床安全性和有效性措施

研究顯示，2年隨訪期，20名患者視力得到改善，其中3名失明的印度受試者術后視力達到了1.0，恢復到正常視力水平。值得一提的是，在2年的臨床隨訪期間，沒有一名受試者報告術中或者術后的嚴重并發癥或不良反應。

此外，此項臨床研究還報告了，人工角膜植入物改變了受試者的角膜形狀，可以幫助接受角膜植入的患者佩戴隱形眼鏡，進一步提高視力。在兩個臨床試驗點，所有在術前無法耐受隱形眼鏡的受試者在術后24個月內都可以長時間耐受并佩戴隱形眼鏡。

更經濟可負擔，已成立公司轉化落地

有數據顯示，每年角膜盲癥新發病例超過100萬例，角膜供體的嚴重短缺為亞洲、非洲和中東的中低收入國家增加了更多的失明壓力。

拉菲特和拉加利一同指出，我們相信，生物工程植入物完全有可能成為人類供體來源角膜移植的替代方案。

首先，角膜植入物的生產原材料來源于豬皮中的膠原蛋白，更易生產且更經濟，拉加利指出，豬皮是食品工業的副產品，使用這種生物工程植入物的成本應該與移植人類供體角膜的成本相當甚至是更低，低收入國家的患者也可以負擔得起。

拉菲特也表示，還不確定該方案的最終費用，但該植入物可能比供體移植更實惠，在美國可能要花費數萬美元。

拉菲特也表示，還不確定該方案的最終費用，但該植入物可能比供體移植更實惠，在美國可能要花費數萬美元。

其次，由于角膜植入物可以穩定長期儲存2年，更便于在全球供應；此外，團隊開發的新型微創手術無需切除眼角膜，也無需縫合，侵入性更小，更易操作。

一定程度上，人工角膜植入具備的這些優勢，可以緩解供體角膜的嚴重短缺。

值得一提的是，拉菲特于2013年聯合創辦了初創公司LinkoCare Life Sciences AB推進角膜植入物的轉化工作。他也是LinkoCARE Life Sciences Ab技術的專利持有人以及董事會成員。

評價生物工程角膜組織作為人類供體組織替代角膜基質治療的關鍵臨床研究

這是林雪平大學的衍生公司，專注于從事人工角膜植入的GMP生產和商業化。該公司已經引進了拉菲特開發的人工角膜植入物技術，并計劃生產上市人工角膜。

不過，在豬皮膠原蛋白來源角膜變得更廣泛可用之前，拉菲特指出還需要進一步的臨床試驗以獲得監管機構的上市認可。

該團隊在通稿中披露，計劃在歐洲和美國對至少100名患者進行更大規模的臨床試驗。與此同時，他們計劃啟動FDA最終批準該設備上市所需的監管程序。

在該植入物被初步證明可有效治療圓錐角膜后，研究人員還計劃探索該技術是否可以用于治療更多的眼部疾病，包括角膜營養不良和感染或創傷造成的疤痕，以及植入物是否可以適應不同個體獲得更大的療效。這些需要進一步的研究來佐證。