m.14453G>A基因突變致疑診Leigh綜合征1例并文獻復習

陳智 徐亞紅 田蕓 賴媛

關鍵詞：線粒體腦肌病;m.14453G>A基因突變;Leigh綜合征;兒童;基因檢測

【中圖分類號】[Q343.1+3] 【文獻標識碼】A 【文章編號】1673-9026（2022）04--01

線粒體腦肌病指線粒體基因組或細胞核基因缺失或出現點突變基因所引發的線粒體構造與功能失常，致使機體發生能量代謝功能障礙，主要累及的系統為腦和肌肉，癥狀復雜多變，沒有特異性，可分為不同亞型[1]。m.14453G>A基因突變引起線粒體病報道較少，國內自2015年首次由鄭雪飛等[2]報道，國外自2001年首次由Ravn等[3]報道。為提高臨床醫師對少見線粒體基因組m.14453G>A基因突變的認識，現報道1例嬰兒期發病疑診為Leigh綜合征病例，并進行相關文獻復習。

1病例簡介

1.1 患者女性，3歲，第1胎第1產，系試管嬰兒，39周剖宮產，因“發熱1天余”于2021年6月15日至深圳市前海蛇口自貿區醫院兒科住院治療，接診過程中發現患者存在全身發育遲緩，不能豎頭，不能獨坐，不能逗笑，不能簡單發音“爸爸、媽媽。

1.2 入院后查體：體重8.3kg（小于-3SD），身高84.5cm（小于-3SD），頭圍42.5cm（小于第1百分位），四肢肌張力增高，腘窩角110度，內收肌角80度，足背屈角50度，上肢上舉、屈肘、旋前受限。膝腱反射對稱（++），踝陣攣陰性，巴氏征陰性。

1.3既往史：患者生后存在喂養困難、哭聲弱及睡眠差等問題，家屬未重視，3月大時開始出現癲癇局灶性發作，至深圳市兒童醫院住院治療，診斷“癲癇：局灶發作、線粒體病”予雞尾酒療法（左乙拉西坦、托吡酯片、鹽酸精氨酸、左卡尼汀、碳酸氫鈉、維生素B1、維生素B2、維生素B6、維生素C、維生素E、維生素AD、維生素D3、輔酶Q10及亞葉酸）治療至今。1歲7月大時行聽性腦干反應（ABR）及多頻穩態聽覺誘發反應（ASSR）檢查提示聽力障礙，復查顱腦MRI檢查示多發腦軟化灶伴膠質增生;超聲心動圖（UCG）示心肌肥厚性改變。

1.4家族史：父母非近親婚配，否認家族遺傳病史。入院前輔助檢查：3個月大時于深圳市兒童醫院住院治療，實驗室檢查示：血乳酸值13.48mmol/L（參考值0.5～2.0mmol/L）;血氨值159.9μmol/L（參考值10～47μmol/L）;血糖值16.6mmol/L（參考值3.9～6.1mmol/L）。影像學檢查示：顱腦CT檢查示幕上腦室擴張，雙側側腦室前角不對稱，胼胝體細小;顱腦MRI檢查示雙側額葉皮層、基底節區、丘腦、腦干見點、斑片狀T1W1稍低信號、T2W及FLAIR稍高信號，DWI呈高信號;超聲心動圖（UCG）示心肌聲像異常，考慮心肌損傷;心電圖未見明顯異常。因不能排除遺傳性疾病，分別采集患兒及患兒父母外周血送檢至廣州金域醫學檢驗中心，行高通量測序（NGS）及染色體微陣列分析（CMA）檢測，其中NGS包括核基因全外顯子組檢測及線粒體組檢測，檢測到患兒攜帶線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）上MT-ND6基因水平m.14453G>A變異，變異比例約77%，其中患兒父母均未檢測到該變異。1歲7月大時行聽性腦干反應（ABR）及多頻穩態聽覺誘發反應（ASSR）檢查提示聽力障礙，復查顱腦MRI檢查示多發腦軟化灶伴膠質增生;超聲心動圖（UCG）示心肌肥厚性改變。

1.5入院后輔助檢查：血常規：RBC 2.78×1012/L，HGB 81.00g/L，HCT 25.30%，電解質、肝酶、心肌酶、腎功能、凝血四項及急診感染八項未見異常。心電圖示竇性心動過速。

1.6 入院后繼續給予上述“雞尾酒療法”治療線粒體病，同時予退熱對癥等治療，體溫正常后辦理出院。

2討論

線粒體腦肌病是mtDNA或細胞核DNA突變相關的遺傳代謝類疾病，主要累及腦和肌肉，發病率約為1/5000[4]。Leigh綜合癥為線粒體腦肌病常見類型之一，系線粒體功能異常所致的神經系統退行性病變，具有表型和遺傳異質性特點，嬰幼兒好發，常見癥狀包括進行性肌張力倒退、運動和智力發育遲緩、肢體無力及癲癇發作等[5-6]，部分患者隨著疾病進展可出現呼吸衰竭后進而危及生命。Leigh綜合癥患者可以同時合并其他線粒體病的臨床表現，這需要臨床醫師仔細鑒別[7]。

本文報道的患者出生后存在喂養困難、哭聲弱及睡眠差等問題，3月大時開始出現癲癇局灶性發作，同時伴有高乳酸血癥、高氨血癥及心肌損傷，線粒體全基因組測序提示MT-ND6基因水平m.14453G>A變異，其父母線粒體基因在該位點處均未檢測出變異，隨著病程進展，患者開始出現全面發育遲緩、心肌肥厚樣改變及聽力障礙等表現，復查顱腦MRI檢查示多發腦軟化灶，經雞尾酒療法治療后效果欠佳，結合臨床表現、檢查結果及基因診斷，疑診為Leigh綜合征。此外，該患者合并有部分線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作綜合（Mitochondrial encephalomyopathy，lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）臨床表現，如高血糖及心肌肥厚。

m.14453G>A屬于非常罕見的突變位點，迄今為止關于該突變位點的病例報道或文獻描述不超過10篇，此致病突變位于ND6亞單位編碼區，導致ND6基因編碼的第74位氨基酸由丙氨酸變為纈氨酸[2]。劉譽等[8]在對m.14453G>A突變位點致病性鑒定后指出：在人類基因突變數據庫中未見該位點為單核苷酸多態性的報道，該突變點位于氨基酸序列的中/高度保守區。在國內外文獻報道中，Leigh綜合征患者及MELAS綜合征患者曾檢測到該變異。

目前診斷和分類線粒體疾病的方法包括臨床、生化、神經放射學檢查結果和組織學標準，以及基于DNA的分子診斷測試。線粒體疾病的確認或排除在臨床實踐中仍然是一個挑戰，尤其是在具有非特異性臨床表型的病例中[9]。線粒體疾病在兒童期出現通常具有臨床、生化和遺傳特征復雜性特點，一些兒童的臨床表現較為典型，但大多數兒童都具有不典型的多系統的臨床表現，大大增加了在診斷及管理兒童線粒體疾病的難度[10]。m.14453G>A位點變異導致的兒童線粒體病的發病機制、臨床特點、治療方案及隨訪未達成共識，需要更多關于該位點的研究及報道來幫助決策，尤其是產前診斷，減少此類疾病的發生。

參考文獻：

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[2] 鄭雪飛，張彥春，張英，等.MELAS綜合征線粒體基因組G14453A突變分析 [J]. 中華醫學雜志， 2015， 95（32）：2623-2625.

[3] Ravn K， Wibrand F， Hansen FJ， et al. An mtDNA mutation， 14453G-->A， in the NADH dehydrogenase subunit 6 associated with severe MELAS syndrome [J]. Eur J Hum Genet. 2001 Oct;9（10）：805-809.

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[5] Baertling F，Rodenburg RJ， Schaper J，etal.A guide to diagnosis and treatment of Leigh syndrome [J].NeurolNeurosurg Psychiatry，2014，85（3）：257-65.

[6] Ma YY，WuTF，LiuYP，et al. Genetic and biochemical findings in Chinese children with Leigh syndrome[J].Clin Neurosci，2013，20（11）：1591-1594.

[7] 中華醫學會神經病學分會，中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組，中華醫學會神經病學分會肌電圖與臨床神經生理學組.中國神經系統線粒體病的診治指南 [J].中華神經科雜志，2015，48（12）：1045-1051.

[8] 劉譽，夏昌宇，張英，等.2例線粒體病患者的MT-ND6基因突變分析 [J].中國優生與遺傳雜志，2017，25（4）：15-18.

[9] Chi CS. Diagnostic approach in infants and children with mitochondrial diseases [J] . Pediatr Neonatol. 2015 Feb;56（1）：7-18.

[10] Rahman S.Mitochondrial disease in children [J] . Intern Med. 2020 Jun;287（6）：609-633.