中性粒細胞胞外誘捕網在類風濕關節炎免疫炎癥中的研究進展

常永龍 郭錦晨

【關鍵詞】 類風濕關節炎;中性粒細胞胞外誘捕網;免疫炎癥;研究進展;綜述

類風濕關節炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種自身免疫性疾病，臨床以進行性、對稱性、多關節非化膿性炎癥為主要表現[1]。其主要以滑膜組織為靶點，以對稱性、炎癥性、多關節非化膿性炎癥為特征。本病通常被認為是一種關節疾病，但認識到系統性炎癥會導致過早的心血管死亡并對其進行預防至關重要。如不及時治療，關節炎癥可導致糜爛、關節破壞、永久性畸形乃至死亡[2]。RA的病理基礎為關節滑膜增生，滲出大量炎性液體，滑膜炎持續發展導致肉芽組織覆蓋關節軟骨，最終軟骨產生潰瘍。骨面肉芽組織纖維化、骨節破壞、皮下結節是其特征性病變[3]。

目前，RA的具體病因還不明確，通常認為與遺傳、感染、內分泌、免疫系統紊亂等因素有關，我國患病率為0.32%～0.36%[4]。在眾多致病因素中，抗瓜氨酸蛋白抗體（ACPAs）的形成被認為是RA致病的關鍵環節。研究表明，RA患者在臨床癥狀出現前3～5年就可以檢測出ACPAs[5]。近期研究證明，中性粒細胞胞外誘捕網（NETs）作為一種新的抗炎機制與ACPAs有著密切的關系[6]。NETs是一把雙刃劍，在包括RA在內的自身免疫系統性疾病中都承擔著重要的角色。因此，弄清NETs的形成機制、在RA中的調控作用以及通過以NETs的形成通路、組成成分為靶點治療RA的可能性探索是亟需做的工作。筆者通過對近年來NETs形成機制、在RA中的調控作用以及以NETs為靶點治療RA的可能性進行歸納總結，以期為RA的臨床治療提供新的解決方案。

1 NETs的形成

中性粒細胞是機體抵御病原體入侵的第一道防線，其壽命很短，循環中細胞半衰期僅為6～8 h，并受到程序性細胞死亡和隨后胞吐的限制。當中性粒細胞被激活或受到損傷時，可以推遲其死亡，以支持中性粒細胞效應器的功能，如吞噬作用、細胞因子的釋放和通過脫顆粒殺滅病原體。然而，中性粒細胞也可能改變細胞死亡的類型，從而影響炎性反應和組織重塑[7]，在固有免疫中發揮重要作用。近年來，人們發現一新機制：中性粒細胞受到刺激后失去內膜，并隨之產生一種染色質纖維網狀結構。這個結構被稱為NETs，產生的過程被稱為中性粒細胞胞外誘捕網凋零（NETsosis）[8]。目前，根據是否依賴煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）可將NETs的形成分為兩種途徑。

1.1 依賴NADPH的NETsosis NETsosis為一個逐層遞進的過程，此過程主要包括活性氧（ROS）的產生、部分抗菌蛋白[如髓過氧化物酶（MPO）、彈性蛋白酶（NE）]的轉運、染色質解凝、細胞膜破裂，最后釋放產生NETs。諸多促炎物質具有促使NADPH氧化酶組裝活化的作用[9]，從而誘導NETs的產生。在病原微生物、抗體、膽固醇、線粒體DNA（mtDNA）等刺激作用下，激活蛋白激酶C（PKC）或絲裂原本活化的蛋白激酶（MAPK），促使NADPH氧化酶活化，從而導致ROS的產生;ROS除了能殺死微生物外，還可與中性粒細胞顆粒產生NE與MPO等蛋白相關，H2O2可促進中性粒細胞顆粒的解體，解體后的NE和MPO等酶被釋放到細胞質中，隨后進入細胞核[10]，在NETs的產生過程中發揮重要作用。在細胞核中，NE可和絲氨酸蛋白酶剪切組蛋白，加速染色質的解凝[11]。繼發核膜破裂，而核膜的破壞正是NETs形成的顯著特征之一。研究表明，激活細胞周期蛋白依賴激酶（CDK）在NETs形成信號轉導中起著重要的作用，其可以將中性粒細胞從G0期拉回細胞周期，同時CDK4與CDK6的沉默可阻斷NETs的釋放，并且不影響ROS的生成、吞噬和脫顆粒，這說明在NETsosis過程中，細胞周期機制可能是促使核膜分解的重要因素，核膜破裂后，胞質顆粒釋放的蛋白與解凝的染色質相混合，形成NETs[12]。NETs最終會被血漿中DNA酶水解，因為NADPH氧化酶組裝活化促使產生ROS是該過程的關鍵，因此，被稱為依賴NADPH的NETsosis。

1.2 不依賴NADPH的NETsosis 此過程不同于依賴NADPH的NETsosis，其需要細胞外鈣離子內流，并受到線粒體ROS和小電導鉀通道3（SK3）的調節[13]。細胞內胞質鈣離子濃度的增加導致肽基精氨酸脫氨酶4（PAD4）的活化[14]，活化后的PAD4使組蛋白瓜氨酸化，酸化的殘基被轉化為瓜氨酸，正電荷減弱導致與DNA的靜電結合力也減弱，從而引起染色質解凝。解凝后的染色質進入到細胞質內，并結合NE、MPO等顆粒酶和其他蛋白，最終釋放至胞外，導致NETs形成[15]。鈣離子的載體離子霉素、pH升高、A23187等均能誘導不依賴NADPH的NETsosis。此外，尚有研究表明，線粒體在此過程中也發揮著重要的作用，但具體機制還有待進一步研究[16]。兩種NETsosis的不同之處之一在于依賴NADPH的NETsosis中，NE可水切相關蛋白N端，而此種情況在不依賴NADPH的NETsosis中并不會發生，由此，組蛋白N端是否被切割也可以作為區別兩者的顯著標志[17]。

2 NETs參與RA的致病機制

2.1 NETsosis促使ACPAs及細胞因子的產生 中性粒細胞參與RA的病理，并通過產生降解酶和ROS的分泌在所有免疫細胞中具有最大的細胞毒性潛能[18]。新的研究表明，RA中的NETs是瓜氨酸新表位的來源，可導致免疫耐受喪失和ACPAs的發展，這是RA加重的標志[19]。中性粒細胞活化后，組蛋白瓜氨大量酸化。而這正是中性粒細胞在受炎癥刺激后或感染時釋放NETs、殺滅病原體的關鍵一步。具體來說，NETs的產生可促進ACPAs的產生，導致炎癥分子如白細胞介素（IL）-6、IL-8和黏附蛋白的產生。NETs的形成過程中，蛋白質會被肽酰基精氨酸脫亞氨酶（PADs）催化，此時，蛋白的精氨酸殘基脫亞氨基變成瓜氨酸化蛋白。RA患者的滑膜液和外周血中的NETsosis是加強的，并且與關節炎癥程度及ACPAs程度具有關聯性[20]。在無微生物環境刺激時，RA患者滑膜中的中性粒細胞，由于關節炎性介質以及RA血清可與NETs中的瓜氨酸化組蛋白產生應答，從而促使NETs的形成[21]。CORSIERO等[22]的研究進一步表明瓜氨酸化組蛋白的局部釋放，可形成許多親和力高的ACPAs，產生抗NETs作用。基于此，NETs作為一種新的抗炎機制，也許是瓜氨酸化抗原的來源之一，且具有加劇RA滑膜ACPA自身免疫應答的作用。

2.2 炎性細胞因子及RA抗體參與NETsosis并引起惡性循壞 在RA患者的血清中能檢測出許多抗體，相當一部分抗體來源于其自身。在中性粒細胞啟動炎癥細胞因子時刺激增強了NETsosis[23]，導致RA患者產生自身免疫系統疾病的炎癥條件。在這種條件下，極其有利于在脫離微生物刺激情況下誘發NETsosis。相反，當NETs釋放的免疫刺激因子與瓜氨酸化自身抗原，導致人體本身產生自身免疫反應。此種炎癥環境對NETsosis的發生具有促進作用，在易感人群存在形成一個惡性循環的可能性，從而引起炎性反應的延續和特異性抗體的形成。DARRAH等[24]發現，在已鑒定的NETs蛋白質中有2/3是RA自身抗體的靶點，這進一步證實NETs的異常產生在RA中發揮至關重要的作用。同時，這也說明炎性細胞因子和RA抗體可誘導NETsosis，并可能形成惡性循環，加重RA的程度。

2.3 環境因素下RA與NETs之間的關系 吸煙被認為是導致及加重RA的一個獨立危險因素[25]，國內外已有此方面的研究。魯邦華等[26]對233例RA患者根據居住環境、是否吸煙、吸煙年限進行分類，并記錄患者關節腫脹程度、實驗室指標（抗環瓜氨酸肽抗體、類風濕因子、紅細胞沉降率、C反應蛋白），結果發現，初治RA患者中被動吸煙者的抗環瓜氨酸肽抗體、類風濕因子、克羅思疾病活動指數CDAI明顯高于不吸煙者，可見吸煙與RA病情嚴重程度及治療效果息息相關。SILMAN等[27]率先提出吸煙與RA相關聯，這是因為吸煙可以激活呼吸道天然免疫系統和肽基精氨酸脫亞氨基酶（PAD），誘發肺部PAD的表達，促使其產生瓜氨酸化蛋白，誘導NETsosis[28]。LEE等[29]研究發現，尼古丁在膠原誘導大鼠關節炎癥模型中呈現出顯著加劇關節炎癥的作用;VITKOV等[30]發現，NETsosis的發生率在牙周炎患者的齦溝液中顯著升高且牙卟啉單胞菌能夠誘導NETs的形成和ACPAs的產生[31]。這些均能證實在RA的發生、發展過程中，環境因素與NETs的關系密不可分。

3 NETs在RA治療中的研究進展

NETs在RA患者防御病原微生物中起著重要作用。同時，RA患者滑膜液和循環中的NETs及NE、MPO產生增多，并參與RA關節的破壞。NETs還與ACPA和炎癥標志物水平相關，NETsosis被認為是促進ACPA生成的主要機制之一[32]。以上均是NETs的一些不良反應。但NETs在自身免疫及組織損傷中也產生了積極效應。已有研究表明，在膠原誘導關節炎模型中，PADs酶抑制劑CL-脒中顯有成效，這種復合物可以降低IL-17A在中性粒細胞中誘導NETs的形成[33]。劉夢亞等[34]發現，雷公藤對炎癥刺激引起的NETs具有很強的抑制作用，用雷公藤紅素抑制機制參與NETs形成途徑的信號級聯，導致瓜氨酸組蛋白質含量下降。因此，RA治療的一個靶點和方向可能是減少NETs的產生。筆者對近年來NETs在RA治療中的研究進展歸納為以下2個方面。

3.1 減少NETs的產生 Dectin-1是白念珠菌吞噬作用的受體，其能夠被CR3識別后干擾中性粒細胞中NE的跨核膜轉運，從而負向調節NETsosis[35]。雖然具體機制尚未明確，但為我們提供了新的思路，能否通過激活dectin-1通路達到抑制NETsosis的效果，從而減輕局部炎癥損傷。FcαRI阻斷抗體可減少分離中性粒細胞暴露于IgA免疫復合物后NETs的形成，這提示阻斷FcαRI可降低RA患者中性粒細胞激活和NETs形成[36]。YU等[37]研究表明，celastrol可降低健康受試者和RA受試者中性粒細胞的形成。Tocilizumab（TCZ）可能通過恢復血管內皮功能、降低氧化應激、抑制單核細胞血栓形成和炎癥反應、減少NETosis的產生，從而降低RA患者的炎癥程度以及促動脈粥樣硬化血栓形成，目前已獲批準用于RA的治療。與使用TCZ治療的患者相比，從RA患者分離出的中性粒細胞在IL-6或PMA刺激后擠出更多的DNA纖維[38]。PéREZ-SáNCHEZ等[39]研究發現，在RA患者中，運用TCZ或英夫利昔單抗進行6個月的治療可改善疾病活動性，減少炎性介質，并通過抑制NETs的形成減少DNA釋放到細胞外空間。

3.2 增加NETs的清除 PAD對關節蛋白的瓜氨酸化作用越來越被認為是RA發病機制中的關鍵過程[40]。PAD基因編碼可將精氨酸殘基轉換為瓜氨酸的PAD蛋白，誘導瓜氨酸蛋白抗原的產生。PAD4作為PAD家族酶的一種，為中性粒細胞廣泛表達[41]，具有轉向細胞核內激活細胞的作用[42]。

具體來說，PAD4通過組蛋白和轉錄因子的瓜氨酸化在表達遺傳調控中產生重要作用。在炎性刺激條件下可誘導表達包含中性粒細胞在內的髓系細胞中。研究表明，PAD4在誘導細胞因子產生、激活促炎Th1和Th17反應、抑制Th2功能和促進樹突狀細胞成熟等免疫功能方面具有多種作用[43]。而對于中性粒細胞，PAD4也可能借助觸發NETs的釋放影響免疫應答和炎性反應。因此，PAD的活性對NETs的形成至關重要。NETs的形成在RA炎性反應中呈現出加劇的作用，PAD4由關節中被激活的中性粒細胞在細胞外釋放，從而增加細胞激活和細胞因子的產生，最終使炎癥持續，通過抑制PAD活性阻礙NETs的形成，從而緩解RA的炎性反應目前已成為一種新的探索。SERI等[44]在葡萄糖-6-磷酸異構酶誘導的關節炎小鼠模型中，敲除PAD4可以通過改變輔助T細胞發育、細胞因子產生和細胞凋亡等免疫反應降低關節炎的嚴重程度。WILLIS等[41]在最近的臨床前研究中使用了一種選擇性的PAD4小分子抑制劑（GSK199）治療RA小鼠模型可以防止臨床和組織學疾病嚴重程度的惡化，PAD4抑制劑進一步代表了一個反凈靶點，可能是一種有效的、新的RA療法，但迄今為止，尚未對RA患者進行臨床試驗。

4 小結與展望

RA發病后3年內關節破壞達70%，具有較高的致殘率與死亡率，并會引起一系列并發癥，嚴重危害患者身心健康。隨著新的治療手段的不斷出現，結合非藥物治療方法的系統使用，目前RA的治療效果和日常管理均有了較大的改善。RA的主要療法包括藥物療法、生物療法、外科療法和心理康復療法。理想化治療效果是實現長期緩解或最大化降低疾病活動度[45]。活化的中性粒細胞通過NADPH非依賴性和NADPH依賴性NETsosis過程釋放NETs，其能夠誘發局部組織炎癥，從而殺滅病原體，達到免疫防御的效果;但亦有研究證明，過量的NETs亦會使炎癥進一步擴散，加重關節損傷。因此，在不影響NETs保護的前提下，避免NETs過量產生，阻斷NETs產生過程中信號通路傳導等方法，有望為治療RA提供新的思路和方向。目前，以NETs為靶點治療RA大多處于動物模型的研究階段，如PAD4抑制劑CL-脒的廣泛使用。盡管此類藥物已被應用于細胞和動物研究，但仍有諸多缺陷，在生物利用度、機體選擇性、不良反應等方面值得繼續探索。筆者認為，未來需要在2個方面加強NETs在RA中的應用，一是開發NETs作為診斷標志物在RA中的預警作用，做到早診斷、早治療;二是進一步明確RA的致病機制，弄清NETsosis在此機制中的聯動作用，以及在炎性環境下NETs的聯動調節作用，從而進一步開展臨床試驗研究，以期發揮NETs為靶點在RA中的診治作用。

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收稿日期：2021-08-23;修回日期：2021-10-11