大柴胡湯聯合連續血液凈化治療重癥急性胰腺炎療效及對免疫功能的影響*

賀燕麗 韓俊泉 曲鵬飛

（天津中醫藥大學第二附屬醫院，天津 300150）

急性胰腺炎是常見的消化系統疾病之一，近年來發病率逐年上升［1］。相關流行病學調查顯示［2］，急性胰腺炎首次發病率約為30/10萬人～50/10萬人，具有起病急、病情進展快的特點，對患者生命健康威脅較大。急性胰腺炎可分為輕度急性胰腺炎（MAP）、中度急性胰腺炎（MSAP）和重度急性胰腺炎（SAP），其中SAP約占急性胰腺炎的20%～30%，住院SAP患者病死率高達15%，可見SAP是嚴重威脅患者生命安全的危重疾病之一［3］。隨著對SAP發病機制研究的不斷深入，國外學者發現過早的手術治療會由于應激反應和手術創傷加重機體炎癥反應，甚至繼發感染，而推遲手術治療并予以綜合治療能夠有效降低病死率［4］。由于全身炎癥反應綜合征是SAP患者病情持續加重的重要機制之一，多數學者認為使用連續血液凈化（CBP）聯合藥物治療SAP，能夠控制患者的炎癥與感染，對改善患者預后具有顯著效果［5］。近年來中醫藥治療優勢凸顯，大柴胡湯作為治療SAP的經典方劑，具有通里攻下、清熱解毒的作用［6］。本研究主要探討大柴胡湯聯合CBP治療SAP的療效及對免疫功能的影響。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 1）診斷標準：西醫診斷參照《中國急性胰腺炎診治指南》關于SAP的診斷標準［7］。中醫診斷參照《急性胰腺炎中醫診療專家共識意見（2017）》中關于SAP腑實熱結證的辨證標準［8］。2）納入標準：符合診斷標準；年齡18～70歲；發病至入院時間在48 h內；擬行手術治療；患者或患者家屬同意參與本研究者且簽署知情同意書。3）排除標準：合并心、肺、肝、腎等重要臟器功能疾病者；合并凝血功能異常致使不能耐受CBP治療者；對本研究應用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期婦女；合并精神障礙者；胃腸功能障礙致使不能接受中藥鼻飼者；合并惡性腫瘤者；嚴重性活動出血；出現膽道梗阻或胰腺感染性壞死等SAP并發癥，急需手術治療者；合并自身免疫性疾病、免疫缺陷性疾病者；CBP禁忌證者；4）脫落、剔除標準：治療期間因轉院、死亡、手術治療等原因而退出研究者。

1.2 臨床資料 選取2018年5月至2020年9月本院收治的符合選擇標準的64例SAP患者為研究對象，采用隨機數字表法將其分為觀察組與對照組各32例。觀察組男性14例，女性18例；年齡38～69歲，平均（51.68±6.33）歲；發病至入院時間平均（15.21±1.53）h；急性生理與慢性健康（APACHEⅡ）評分平均（15.07±1.18）分；誘因為膽源性13例，非膽源性19例。對照組男性 17例，女性14例；年齡35～68歲，平均（52.34±6.28）歲 ；發 病 至 入 院 時 間 平 均（14.97±1.64）h；APACHEⅡ評分平均（14.56±1.27）分；誘因為膽源性11例，非膽源性21例。兩組臨床資料比較差異無統計學意義（P＞0.05）。

1.3 治療方法 兩組患者確診入組后均參照《中國急性胰腺炎診治指南（2019）》予以基礎治療，包括禁食、胃腸道減壓、糾正電解質紊亂、抗感染等，必要時予以呼吸支持，嚴重呼吸衰竭如急性呼吸窘迫癥者時應采用呼吸機輔助通氣，明確膽源性胰腺炎指征者，選擇針對性抗菌藥物治療。對照組患者予以CBP治療，采用Seldinger術局麻下行右側股靜脈穿刺以建立血管通路，穿刺管路為艾貝爾一次性使用無菌血透導管（規格：雙腔11.5Fr-20 cm）。使用法國Prismaflex血液凈化儀，使用F60聚砜膜血濾器，選擇連續靜-靜脈血液透析濾過（CCVHDF）血液凈化模式，置換液自行配置，速度＞45 mL/（kg·h），持續治療48～72 h。根據患者凝血功能予以合適的抗凝治療方案，使用普通肝素抗凝，首次負荷劑量為1 000～3 000 IU靜脈注射，之后以5～15 IU/（kg·h）維持劑量輸注，密切監測活化凝血時間且調整肝素用量，凝血功能差者使用無肝素抗凝。CBP開始指征：臨床確診為SAP，出現全身炎癥反應綜合征、急性腎功能衰竭，氧合指數≤300 mmHg。CBP結束指征：患者心率＜100次/min，呼吸在20次/min以下，尿量≥400 mL/d，血鉀水平維持在3.5～5.5 mmol/L，透析間期血清HCO3＞20 mmol/L，患者腹脹、水腫癥狀得到明顯改善。觀察組在對照組治療基礎上增用大柴胡湯，組方：柴胡20 g，黃芩20 g，茵陳9 g，芒硝10 g（沖服），枳實20 g，延胡索9 g，法半夏9 g，大黃15 g（后下），白芍20 g，甘草9 g。每日1劑，水煎取汁200 mL，溫度適宜時經鼻飼注入，每次100 mL，每日2次。兩組治療7 d為1個療程。

1.4 觀察指標 1）癥狀評分［9］：于治療前及治療后3、5、7 d對腹脹腹痛、大便不暢、胸悶、惡心嘔吐癥狀進行量化評分，各癥狀分值為0～6分，得分越高提示癥狀越嚴重。2）免疫功能：分別采集治療前后的空腹靜脈外周靜脈血樣本，采用流式細胞儀檢測T細胞亞群，包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+，儀器購自美國BD公司。3）臨床指標：比較兩組腹脹腹痛緩解時間、腸鳴音恢復時間、ICU住院時間、血清淀粉酶恢復正常時間。

1.5 療效標準［10］臨床控制：治療后臨床癥狀和陽性體征消失，實驗室檢查和影像學檢查顯示恢復正常。顯效：臨床癥狀和陽性體征較治療前明顯改善，實驗室檢查和影像學檢查較治療前明顯改善，APACHEⅡ評分減少率≥50%。有效：臨床癥狀和陽性體征較治療前有所改善，APACHEⅡ減少率≥30%，＜50%。無效：未達到以上標準者，病情加重甚至死亡。總有效率=臨床控制率+顯效率+有效率。

1.6 統計學處理 應用SPSS21.0統計軟件。計量資料以（）表示，比較用t檢驗；計數資料采用“例”或“%”表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。觀察組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后癥狀評分比較 見表2。兩組治療后腹脹腹痛、大便不暢、胸悶、惡心嘔吐癥狀評分較治療前明顯下降（P＜0.05），觀察組治療后3、5、7 d腹脹腹痛、大便不暢、胸悶、惡心嘔吐癥狀評分均明顯低于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后癥狀評分比較（分，±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組同時間點比較，△P＜0.05。下同。

組別觀察組（n=32）對照組（n=32）時間治療前治療后3 d治療后5 d治療后7 d治療前治療后3 d治療后5 d治療后7 d腹脹腹痛5.61±1.33 4.52±0.84*△3.49±0.64*△1.19±0.22*△5.74±1.41 5.09±1.12*4.41±0.75*2.34±0.34*大便不暢3.91±0.84 3.02±0.73*△2.21±0.53*△0.98±0.15*△3.78±0.86 3.43±0.79*2.97±0.56*1.65±0.32*胸悶2.96±0.65 2.04±0.51*△1.33±0.40*△0.82±0.14*△3.01±0.64 2.55±0.54*1.98±0.46*1.29±0.32*惡心嘔吐3.77±0.74 3.01±0.58*△2.15±0.43*△1.03±0.21*△3.84±0.79 3.49±0.64*2.83±0.56 1.96±0.35*

2.3 兩組治療前后免疫功能指標比較 見表3。兩組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前明顯上升，CD8+水平較治療前明顯下降（P＜0.05），觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s）

表3 兩組治療前后免疫功能指標比較（±s）

組別觀察組（n=32）對照組（n=32）時間治療前治療后治療前治療后CD4+（%）35.66±2.62 47.65±3.36*△35.18±2.73 39.21±3.02*CD8+（%）31.52±2.54 23.25±2.12*△30.89±2.69 28.92±2.34*CD4+/CD8+1.07±0.18 1.95±0.29*△1.09±0.23 1.34±0.25*

2.4 兩組臨床指標比較 見表4。觀察組腹脹腹痛緩解時間、腸鳴音恢復時間、ICU住院時間、血清淀粉酶恢復正常時間明顯短于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組臨床指標比較（d，±s）

表4 兩組臨床指標比較（d，±s）

組別觀察組對照組n 32 32腹脹腹痛緩解時間4.51±0.58△6.89±0.98腸鳴音恢復時間3.67±0.43△4.59±0.74 ICU住院時間9.55±1.12△12.52±1.64血清淀粉酶恢復正常時間6.21±0.86△7.89±1.52

3 討 論

中醫學中并無胰腺炎一詞，根據SAP的臨床癥狀和發病特點，可將其納入“腹痛”“胰癉”“脾心痛”等范疇。其基本病機為本虛標實，多與飲食不節、六淫之邪等因素誘發濕熱內蘊、腑氣不通、中焦宣泄失司有關，多表現為肝胃不和、胃腸實熱等證候，病情容易進展為熱迫腸胃、積熱成膿，出現氣血運行障礙，陰陽之氣不相接，出現厥脫，危及患者生命安全。多數現代醫學家認為SAP的中醫證型主要分為肝膽濕熱、腑實熱結、瘀毒互結等，其中腑實熱結證是SAP患者常見證型之一［11］，也是本研究主要探討的證型。《金匱要略》中記載“按之心下滿者，此為實也，當下之，宜大柴胡湯”。方中大黃攻下泄積、清熱解毒，枳實破氣消積、化痰除痞，兩者配伍起瀉熱除積、利氣消痞之功；黃芩瀉火清熱，柴胡解表升陽，兩者均入少陽膽經，配伍可有效改善少陽實證；白芍緩解止痛，與大黃、枳實配伍，可除腹中實痛；延胡索行氣止痛，法半夏散結消痞，甘草調和諸藥，諸藥合用共奏內泄熱結、和解少陽、通腑攻下、清熱解毒之功效。現代藥理研究證實，柴胡能夠通過調節胰管和十二指腸Odds括約肌進而解除膽道系統梗阻狀態，對抑制炎癥介質釋放具有顯著效果［12］。大黃具有促進胃腸蠕動、抑制炎癥反應、抑制脂肪酶活性的作用［13］。大柴胡湯能夠通過直接破壞內毒素，進而減輕炎癥反應，預防炎癥級聯反應的發生；同時對降低腸道黏膜通透性、促進胃腸功能恢復具有顯著效果［14-15］。

CBP是一種通過彌散對流、吸附機制進而進行緩慢、連續的溶質交換和水分清除的血液凈化療法，其主要作用機制為能夠快速地清除SAP患者的體內過度生成的炎癥因子，進而改善血液流變學指標，糾正水/電解質紊亂［16］。該種方法于20世紀80年代開始廣泛于急性腎損傷、胰腺炎、膿毒癥等危重癥中，在一項對照研究中［17］，CBO治療6 h后，SAP患者體內白細胞介素-1（IL-1）、白細胞介素-10（IL-10）、白細胞介素-6（IL-6）等炎癥因子水平較治療前明顯下降。而在一項動物實驗中［18］，結果顯示高容量SBP治療能夠顯著降低SAP動物血清中炎癥介質含量，可見CBP對降低SAP患者的炎癥反應具有顯著效果。本研究通過聯合SBP和大柴胡湯治療SAP患者，結果發現：觀察組總有效率明顯高于對照組，治療后各癥狀評分明顯低于對照組，說明相較于使用CBP，大柴胡湯聯合CBP治療SAP效果良好，改善臨床癥狀效果更加顯著。

研究發現［19］，由于SAP患者處于高代謝、分解狀態，容易造成體內環境紊亂，出現免疫功能降低，加快病情的惡化進展，不利于預后，因此免疫功能是臨床治療SAP患者中關注的重點之一。T細胞是人體重要的免疫細胞，而相關研究發現［20-21］，SAP患者T細胞水平較低，在病情發展過程中，活化T淋巴細胞會向輔助性T細胞2分化，導致抗炎因子水平升高，引發機體免疫，進而加重機體免疫損傷和炎癥反應。本研究中，與對照組相較，觀察組治療后CD4+、CD4+/CD8+水平明顯更高，CD8+水平明顯更低，提示大柴胡湯聯合CBP能夠改善SAP患者T淋巴細胞水平，對提高免疫功能有積極意義。此外，觀察組臨床指標改善時間均短于對照組，提示大柴胡湯聯合CBP能夠縮短患者臨床指標改善時間，有助于促進患者恢復。

綜上所述，采用大柴胡湯聯合CBP治療SAP患者，療效良好，可有效緩解臨床癥狀，改善T淋巴細胞水平，縮短臨床指標改善時間。本研究存在一定的不足之處，如樣本量偏少、缺少血流動力學指標等，有待進一步進行多中心、大樣本的前瞻性研究。